Η σωληναριακή υπόθεση της νεφρικής διήθησης και η διαβητική νεφρική νόσος

Το μέγεθος των νεφρών και ο ρυθμός σπειραματικής διήθησης (GFR) συχνά αυξάνονται με την έναρξη του διαβήτη και το αυξημένο GFR είναι ένας παράγοντας κινδύνου για την ανάπτυξη διαβητικής νεφρικής νόσου. Η υπερδιήθηση συμβαίνει κυρίως ως απάντηση σε σήματα που διαβιβάζονται από το σωληνάριο στο σπείραμα: τα αυξημένα επίπεδα γλυκόζης στο σπειραματικό διήθημα αυξάνουν την επαναπορρόφηση της γλυκόζης και του νατρίου από τους συμμεταφορείς νατρίου-γλυκόζης, SGLT2 και SGLT1, στο εγγύς σωληνάριο. Επίσης αυξάνεται η παθητική απορρόφηση χλωρίου και νερού. Η συνολική εγγύς επαναρροφητική ικανότητα αυξάνεται λόγω της υπερτροφίας του εγγύς σωληναρίου, γεγονός που (παράλληλα με τη μεταφορά νατρίου-γλυκόζης) περιορίζει περαιτέρω την απώλεια γλυκόζης στα ούρα. Η αυξημένη επαναρρόφηση νατρίου και χλωρίου επιτείνει τη σωληναριοσπειραματική ανατροφοδότηση από τη πυκνή κηλίδα με αποτέλεσμα την αύξηση του GFR. Επιπλέον, η συμμεταφορά νατρίου-γλυκόζης από τους SGLT1 στα κύτταρα της πυκνής κηλίδας ενεργοποιεί την παραγωγή μονοξειδίου του αζώτου, το οποίο συμβάλλει επίσης στη σπειραματική υπερδιήθηση. Αν και η υπερδιήθηση αποκαθιστά την απέκκριση νατρίου και χλωρίου, επιτείνει περαιτέρω την φυσική καταπόνηση του διηθητικού φραγμού και αυξάνει την ανάγκη για οξυγόνο για την ενεργειακή υποστήριξη της επαναρρόφησης. Η σωληναριακή υπερτροφία σχετίζεται με την ανάπτυξη ενός, αντίστοιχου της γήρανσης, μοριακού προγράμματος που προδιαθέτει σε φλεγμονή και ίνωση. Οι αναστολείς των SGLT2 μειώνουν την εγγύς απορρόφηση νατρίου και γλυκόζης, ομαλοποιούν τα σήματα της σωληναριο-σπειραματικής ανάδρασης και μετριάζουν την υπερδιήθηση. Αυτό το επθκεντρωμένο στο νεφρικό σωληνάριο υπόδειγμα της διαβητικής νεφρικής φυσιολογίας προβλέπει την ευεργετική επίδραση των αναστολέων SGLT2 στα σκληρά νεφρικά αποτελέσματα, όπως φαίνεται σε κλινικές δοκιμές μεγάλης κλίμακας.