Το σύνδρομο Sjögren είναι μια συστηματική αυτοάνοση κατάσταση που οφείλεται σε λεμφοκυτταρική διήθηση εξωκρινών αδένων. Η διήθηση των σιελογόνων και των δακρυϊκών αδένων οδηγεί σε ξηροφθαλμία και ξηροστομία. Είναι η δεύτερη πιο συχνή χρόνια αυτοάνοση ρευματολογική πάθηση και εμφανίζεται κλασικά σε γυναίκες κατά την τέταρτη έως την πέμπτη δεκαετία.ύνδρομο. Ομοίως, 10-15% των γυναικών με επαναλαμβανόμενες αποβολές πιθανότατα έχουν αυτό το σύνδρομο. Περίπου το 70% των ατόμων που έχουν διαγνωστεί με αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο είναι γυναίκες.

Το σύνδρομο Sjögren ταξινομείται ως πρωτοπαθές ή δευτεροπαθές. Η δευτερόπαθής μορφή του συνδρόμου εμφανίζεται στα πλαίσια μιας άλλης αυτοάνοσης διαταραχής, συμπεριλαμβανομένων της ρευματοειδούς αρθρίτιδας, του σκληροδέρματος, της μυοσίτιδας και του συστηματικού ερυθηματώδους λύκου.

Τα τυπικά ορολογικά ευρήματα στο σύνδρομο Sjögren είναι η θετικότητα για τα αντιπυρηνικά αντισώματα (ANAs), τον ρευματοειδή παράγοντα (RF) και κυρίως για τα αυτοαντισώματα Ro/SSA και La/SSB, τα οποία διαπιστώνονται στο 33-74% και το 23-52% των ασθενών, αντίστοιχα. Ωστόσο, σε αντίθεση με παλαιότερα συστήματα ταξινόμησης του συνδρόμου Sjögren, στο πλέον πρόσφατο (2016 ACR/EULAR classification criteria for primary Sjogren’s syndrome) τα αντιπυρηνικά αντισώματα και ο ρευματοειδής παράγοντας θεωρήθηκαν μη ειδικά ευρήματα και δεν συμπεριλαμβάνονται πλέον στα κριτήρια του συνδρόμου Sjögren.

Ο αναφερόμενος επιπολασμός της νεφρικής προσβολής στο σύνδρομο Sjögren ποικίλλει ευρέως, κυμαινόμενος από 2 έως 67%, γεγονός που εν μέρει οφείλεται στους διαφορετικούς ορισμούς της νεφρικής προσβολής στις διάφορες σειρές. Η συμπτωματολογία και σημειολογία της νεφρικής συμμετοχής εξαρτάται από τη θέση της νεφρικής προσβολής.

Σωληναριο-διάμεση βλάβη

Τα νεφρικά σωληνάρια και ο διάμεσος νεφρικός ιστός είναι η κύρια θέση νεφρικής προσβολής στο σύνδρομο Sjögren (πίνακας 1) και οδηγεί σε ένα ευρύ φάσμα διαταραχών, συμπεριλαμβανομένων της άπω νεφρικής σωληναριακής οξέωσης, των συνδρόμων Fanconi, Bartter, και Gitelman, του νεφρογενούς άποιου διαβήτη και της νεφρολιθίασης - νεφρασβέστωσης. Η σωληναριακή βλάβη οφείλεται σε διήθηση των νεφρικών σωληναρίων από CD4+ T λεμφοκύτταρα κατά κύριο λόγο και η παρουσία διαμεσο-σωληναριακής προσβολής επιβεβαιώνεται σε ποσοστό 24-80% των νεφρικών βιοψιών ασθενών με πρωτοπαθές σύνδρομο Sjögren.

Η υποκαλιaιμία είναι το συχνότερο εύρημα και διαπιστώνεται στο 30–50% των ασθενών με νεφρική συμμετοχή στο πρωτοπαθές σύνδρομο Sjögren. Στη πλειονότητα των περιπτώσεων η υποκαλιαιμία είναι ασυμπτωματική· ωστόσο σε ορισμένες περιπτώσεις μπορεί να εκδηλωθεί ως υποκαλιαιμική παράλυση, με γενικευμένη αδυναμία και παράλυση των αναπνευστικών μυών. Η υποκαλιαιμία οφείλεται σε νεφρική απώλεια καλίου λόγω υποκείμενης άπω νεφρικής σωληναριακής οξέωσης, η επίπτωση της οποίας κυμαίνεται από 5 έως 70% στις δημοσιευμένες σειρές πρωτοπαθούς συνδρόμου Sjögren. Η άπω νεφρική σωληναριακή οξέωση συνδυάζεται επιπλέον με μεταβολική οξέωση με φυσιολογικό χάσμα ανιόντων και pH ούρων <5,5, και στη περίπτωση του συνδρόμου Sjögren συσχετίζεται με την ύπαξη υπεργαμμασφαιριναιμίας. Σπάνια η υποκαλιαιμία μπορεί να οφείλεται σε άλλα σωληναριακά ελαττώματα, όπως το σύνδρομο Gitelman ή, σπανιότερα, το σύνδρομο Bartter, οπότε συνδυάζεται με αλκάλωση, υπομαγνησιαιμία και δευτεροπαθή υπεραλδοσστερονισμό.

Σε ποσοστό 14-25% των ασθενών με πρωτοπαθές σύνδρομο Sjögren συνυπάρχει νεφρολιθίαση με επεισόδια νεφρικού κωλικού. Η νεφρολιθίαση είναι δευτεροπαθής στην υπερασβεστιουρία και την υποκιτρικουρία που συνυπάρχουν με την άπω νεφρική σωληναριακή οξέωση. 

Η πολυδιψία, η πολυουρία και η νυκτουρία είναι συμπτώματα που παραπέμπουν σε παρουσία νεφρογενούς άποιου διαβήτη, που χαρακτηρίζεται από μειονεκτική ικανότητα συμπύκνωσης των ούρων λόγω της μειωμένης σωληναριακής απόκρισης στην αντιδιουρητική ορμόνη. Η διαταραχή της συμπυκνωτικής ικανότητας των ούρων έχει διαπιστωθεί στο 25-38% των ασθενών με πρωτοπαθές σύνδρομο Sjögren.

Ιδιάιτερα σπάνια (σε ποσοστό έως 3%) μπορεί να υπάρχουν ευρήματα συμβατά με εγγύς σωληναριακή οξέωση και σύνδομο Fanconi. Αυτά περιλαμβάνουν τη μεταβολική οξέωση με φυσιολογικό χάσμα ανιόντων, τη φωσφατουρία, τη γλυκοζουρία, την αμινοξεουρία και την υποουριχαιμία, και οφείλονται σε προσβολή του εγγύς σωληναρίου.

Επιπρόσθετα των προαναφερθέντων επιμέρους σωληναριακών διαταραχών, η υποκείμενη διαμεσο-σωληναριακή νεφρική βλάβη, μπορεί να εκδηλωθεί κλινικά ως οξεία σωληναριο-διάμεση νεφρίτιδα με οξεία επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας ή ως χρόνια σωληναριο-διάμεση νεφρίτιδα, τυπικά με χαρακτηριστικά νεφροπάθειας με απώλεια άλατος, που οδηγεί σε αργή και προοδευτική επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας και εγκατάσταση τελικού σταδίου νεφρικής ανεπάρκειας.

Σπειραματική βλάβη

Το σπείραμα είναι δευτερεύουσα θέση νεφρικής προσβολής και αναφέρεται σε ποσοστό 6-49% των νεφρικών βιοψιών ασθενών με πρωτοπαθές σύνδρομο Sjögren (πίνακας 1). Η σπειραματική βλάβη, ανάλογα με την υποκείμενη ιστοπαθολογία μπορεί να εκδηλωθεί ως οξεία νεφρική βλάβη, ταχέως εξελισσόμενη σπειραματονεφρίτιδα, νεφριτιδικό σύνδρομο, νεφρωσικό σύνδρομο ή χρόνια νεφρική νόσος. Το πρότυπο βλάβης σε επιβεβαιωμένη με νεφρική βιοψία σπειραματική νόσο σε ασθενείς με πρωτοπαθές σύνδρομο Sjögren, στις διάφορες δημοσιευμένες μελέτες, φαίνεται στο πίνακα 2.

Η μεμβρανοϋπερπλασιαστική σπειραματονεφρίτιδα και η μεμβρανώδης νεφροπάθεια είναι τα επικρατέστερα πρότυπα σπειραματικής βλάβης στο πρωτοπαθές σύνδρομο Sjögren. και η μεμβρανώδης νεφροπάθεια (MN) είναι οι πιο συχνές σπειραματικές παθολογίες που σχετίζονται με το σύνδρομο Sjögren [6,8,21-23]. Έχουν αναφερθεί και άλλες σπειραματικές βλάβες, συμπεριλαμβανομένης της νόσου ελάχιστης αλλαγής, της νεφροπάθειας της ανοσοσφαιρίνης Α (IgA) και της σχετιζόμενης με το αντιουδετεροφιλικό κυτταροπλασματικό αντίσωμα (ANCA) αγγειίτιδα [4]. Η παθογένεση της σπειραματικής νόσου, συμπεριλαμβανομένης της πιθανής αιτιολογικής σχέσης με το σύνδρομο Sjögren, είναι ασαφής αλλά μπορεί να σχετίζεται με την εναπόθεση κυκλοφορούντων ανοσοσυμπλεγμάτων, μερικές φορές με υποκείμενη κρυοσφαιριναιμία [8,24,25]. Ενδείξεις λοίμωξης από ηπατίτιδα C μπορεί να υπάρχουν στο 14 τοις εκατό των ασθενών με σύνδρομο Sjögren [26] και στο 47 τοις εκατό των ασθενών με σύνδρομο Sjögren με κρυοσφαιριναιμία [27].

When small renal vessels, such as glomerular capillaries, are involved, the pathological findings resemble those found in other diseases associated with a thrombotic microangiopathy (TMA), including the hemolytic-uremic syndrome, and thrombotic thrombocytopenic purpura.

Οι κύριες ιστολογικές ανωμαλίες του σπειράματος περιλαμβάνουν τις άνοσες εναποθέσεις, τη μεσαγγειακή, ενδοτριοειδική και εξωτριχοειδική υπερπλασία, την εισροή λευκοκυττάρων, τη σπειραματική νέκρωση και τις σκληρυντικές αλλοιώσεις.

Σπειραματικές αλλοιώσεις

Άνοσες εναποθέσεις. Παρότι γενικά οι σπειραματικές άνοσες εναποθέσεις αναγνωρίζονται καλύτερα με τον ανοσοφθορισμό και το ηλεκτρονικό μικροσκόπιο, ειδικά στη περίπτωση της νεφρίτιδας του λύκου είναι επίσης συχνά αναγνωρίσιμες και στο οπτικό μικροσκόπιο λόγω του μεγάλου μεγέθους και της ευρείας κατανομής των ανοσοεναποθέσεων.

Το μεσάγγειο είναι η κύρια θέση σπειραματικών εναποθέσεων. Στις κλάσεις I και II της νεφρίτιδας του λύκου είναι η μοναδική θέση εμφανών με το οπτικό μικροσκόπιο εναποθέσεων, αν και στη κλάση ΙΙ μπορεί να συνυπάρχουν και εναποθέσεις στο σπειραματικό τριχοειδικό τοίχωμα στην εξέταση με τον ανοσοφθορισμό ή το ηλεκτρονικό μικροσκόπιο. Εμφανείς με το οπτικό μικροσκόπιο υπενθοθηλιακές εναποθέσεις, συνυπάρχουν στις κλάσεις III και IV της νεφρίτιδας του λύκου, με εστιακή και τμηματική ή σφαιρική και διάχυτη κατανομή, αντίστοιχα. Τέλος, εμφανείς με το οπτικό μικροσκόπιο υποεπιθηλιακές εναποθέσεις είναι τυπικό εύρημα της κλάσης V (μεμβρανώδους νεφρίτιδα του λύκου).

Μεσαγγειακή υπερπλασία. Η υπερπλασία του μεσαγγείου και η αύξηση της μεσαγγειακής θεμέλιας ουσίας είναι συνέπεια των μεσαγγειακών εναποθέσεων.

Ενδοτριχοειδική υπερκυτταρικότητα. Η υπερπλασία του μεσαγγείου

Ινιδοειδής νέκρωση - καρυορηξία. Η τμηματική ινιδοειδής σπειραματική νέκρωση, που θυμίζει τις αντίστοιχες βλάβες που παρατηρούνται στην σχετιζόμενη με ANCA αγγειίτιδα, και η καρυορηξία είναι χαρακτηριστικά ευρήματα αποκλειστικά της νεφρίτιδας του λύκου κλάσης III ή IV. Η ινιδοειδής νέκρωση συνίσταται σε εστιακή εξάλειψη της σπειραματικής τριχοειδικής αγκύλης που συνδυάζεται με εναπόθεση ινώδους, ρήξη και χάσματα της σπειραματικής βασικής μεμβράνης ή μεσαγγειόλυση. Μπορεί επίσης να συνδυάζεται, αλλά όχι απαραίτητα, με καρυορηξία, δηλαδή με τη παρουσία αποπτωτικών πυρηνικών θραυσμάτων ή υπολειμμάτων. Στην αναθεώρηση της ISN/RPS ταξινόμησης το 2018 η καρυορηξία περιγράφεται ως μια διακριτή και συχνότερη της ινιδοειδούς νέκρωσης βλάβη, και προτείνεται ο καθορισμός της κλινικής και παθογενητικής της σημασίας  (Εικ. 14.10 και 14.11). Fibrinoid necrosis in <25% (1+), 25%–50% (2+), or >50% (3+) of glomeruli

Κυτταρικοί μηνοειδείς σχηματισμοί. Οι κυτταρικοί μηνοειδείς σχηματισμοί είναι χαρακτηριστικό εύρημα της ενεργού νεφρίτιδας του λύκου και παρατηρούνται κυρίως στις κλάσεις III ή IV και περιστασιακά στις μεικτές V και III ή V και IV κλάσεις της νόσου. Τυπικά αναγνωρίζονται σε θέσεις σπειραματικής νέκρωσης και δευτερευόντως σε μη νεκρωτικά σπειράματα με τμηματική ή διάχυτη ενδοτριχοειδική υπερπλασία. Χαρακτηρίζονται από τη παρουσία 2 ή περισσότερων στιβάδων από υπερπλαστικά επιθηλιακά κύτταρα (προερχόμενα από το σπλαχνικό ή τοιχωματικό επιθήλιο) με συνοδό διήθηση από μονοπύρηνα, που καταλαμβάνει έκταση μεγαλύτερη του 10% του χώρου του Bowman, σύμφωνα με την αναθεώρηση της ISN/RPS ταξινόμησης το 2018 (>25% στην αρχική ISN/RPS ταξινόμηση) .

Αλλοιώσεις των σωληναρίων και του διάμεσου νεφρικού ιστού

Ανοσο-εναποθέσεις. Παρότι γενικά οι σπειραματικές άνοσο-εναποθέσεις αναγνωρίζονται καλύτερα στον ανοσοφθορισμό και το ηλεκτρονικό μικροσκόπιο, στη νεφρίτιδα του λύκου είναι επίσης συχνά αναγνωρίσιμες και στο οπτικό μικροσκόπιο λόγω του μεγάλου τους μεγέθους και της ευρείας κατανομής τους.

Μεσαγγειακή και ενδοτριχοειδική υπερπλασία. λκηξλκξηρελξολξολ

Μηνοειδείς σχηματισμοί. κξνκλφξδ΄λωξφ΄λεξ

Νέκρωση. Η σπειραματική νέκρωση είναι χαρακτηριστικό αποκλειστικά της νεφρίτιδας του λύκου κλάσης III ή IV. Συνίσταται σε εστιακή εξάλειψη της σπειραματικής τριχοειδικής αγκύλης που συχνά συνδυάζεται κατά περίπτωση με εναπόθεση ινώδους, ρήξη και χάσματα της σπειραματικής βασικής μεμβράνης και παρουσία πυρηνικών υπολειμμάτων λόγω απόπτωσης των διηθούντων λευκοκυττάρων (καρυορηξία) (Εικ. 14.10 και 14.11).

Αγγειακές αλλοιώσεις

Ανοσο-εναποθέσεις. Παρότι γενικά οι σπειραματικές άνοσο-εναποθέσεις αναγνωρίζονται καλύτερα στον ανοσοφθορισμό και το ηλεκτρονικό μικροσκόπιο, στη νεφρίτιδα του λύκου είναι επίσης συχνά αναγνωρίσιμες και στο οπτικό μικροσκόπιο λόγω του μεγάλου τους μεγέθους και της ευρείας κατανομής τους.

Μεσαγγειακή και ενδοτριχοειδική υπερπλασία. λκηξλκξηρελξολξολ

Μηνοειδείς σχηματισμοί. κξνκλφξδ΄λωξφ΄λεξ

Νέκρωση. κληφλκηωξλκηξεφλξ

Ο ανοσοφορορισμός στη νεφρίτιδα του λύκου είναι ιδιαίτερα πλειομορφικός και οι άνοσες εναποθέσεις μπορεί να βρεθούν σε όλες τις νεφρικές θέσεις, συμπεριλαμβανόμενων των σπειραμάτων, των σωληναρίων, του διάμεσου ιστού και των αιμοφόρων αγγείων.

Η IgG ανοσοσφαιρίνη υπάρχει στο σύνολο σχεδόν των σπειραματικών εναποθέσεων, ενώ η παρουσία των IgM και IgA ανοσοσφαιρινών διαπιστώνεται στη πλειονότητά τους. Σε ότι αφορά στα κλάσματα του συμπληρώματος, το C3 είναι το πιο συχνό συστατικό, ακολουθούμενο από το C1q, το οποίο συνήθως έχει πολύ έντονη χρώση, και τέλος το C4, με ασθενέστερη χρώση. Η παρουσία των πρώιμων C1q και C4 κλασμάτων επιβεβαιώνει τη παράλληλη ενεργοποίηση της κλασσικής οδού του συμπληρώματος. Η ταυτόχρονη παρουσία IgG, IgA, IgM ανοσοσφαιρινικών εναποθέσεων σε συνδυασμό με εναποθέσεις των C1q και C3 κλασμάτων του συμπληρώματος αναφέρεται ως 'full house' πρότυπο ανοσοθορισμού και θεωρείται ισχυρή ένδειξη υποκείμενης νεφρίτιδας του λύκου.

Άλλα συστατικά που αναγνωρίζονται στις σπειραματικές εναποθέσεις περιλαμβάνουν τη προπερδίνη, που υποδηλώνει τη παράλληλη ενεργοποίηση της εναλλακτικής οδού του συμπληρώματος, το σύμπλεγμα προσβολής της κυτταρικής μεμβράνης, τα σχετιζόμενα με το ινώδες αντιγόνα, κυρίως σε θέσεις νεκρωτικών βλαβών ή μηνοειδών σχηματισμών,  του C4d και των ιστικών αντιπυρηνικών αντισωμάτων.

Ένα άλλο χαρακτηριστικό, αλλά όχι παθογνωμονικό, εύρημα είναι τα ενδοκυττάρια δικτυοσωληνοειδή έγκλειστα. Αυτές οι δομές αναγνωρίζονται κατά κύριο λόγο στα ενδοθηλιακά κύτταρα και σπάνια στα επιθηλιακά ή μεσαγγειακά κύτταρα του σπειράματος. Πέραν της νεφρίτιδας του λύκου, τα έγκλειστα συχνά παρατηρούνται στα σπειραματικά ενδοθηλιακά κύτταρα των νεφρικών αλλομοσχευμάτων και στους εγγενείς νεφρούς ασθενών με άλλα αυτοάνοσα νοσήματα, ιογενείς λοιμώξεις (HIV, κυτταρομεγαλοϊός, COVID-19, μεταξύ άλλων) καθώς επίσης και σε όσους λαμβάνουν θεραπεία με ιντερφερόνη και ιδιαίτερα σπάνια σε φυσιολογικούς νεφρούς.

Σε περιπτώσεις με σημαντική σπειραματική πρωτεϊνουρία (πιο συχνή στην κατηγορία V αλλά επίσης παρατηρήσιμη σε νεφρίτιδα κατηγορίας IV και κατηγορίας III), τα ποδοκύτταρα εμφανίζουν μια ποικιλία κυτταροπλασματικών αλλοιώσεων που είναι κοινές σε πολλές άλλες σπειραματικές ασθένειες που εκδηλώνουν αλλοιωμένη σπειραματική διαπερατότητα. Αυτές οι υπερδομικές αλλοιώσεις περιλαμβάνουν μεταβλητή εξάλειψη της διαδικασίας του ποδιού, συμπύκνωση κυτταροσκελετικών μικρονημάτων, μετασχηματισμό μικρολαχνών και κυτταρική υπερτροφία με αυξημένα οργανίδια, συμπεριλαμβανομένου του ενδοπλασματικού δικτύου, των μιτοχονδρίων και των δεσμευμένων στη μεμβράνη κυστιδίων, μερικά από τα οποία περιέχουν υλικό πυκνό ηλεκτρονίων που υποδηλώνει επαναρρόφηση των πρωτεϊνών.

Η σημαντική συσχέτιση μεταξύ της παρουσίας νεφροπάθειας APS και aPL υποδηλώνει έναν παθογενετικό ρόλο της aPL στην ανάπτυξη αυτής της νεφροπάθειας. Ωστόσο, είναι άγνωστο εάν πρόσθετοι παράγοντες που σχετίζονται με τη νόσο συμβάλλουν στην παθογένεση της νεφροπάθειας APS. Δεν είναι επίσης σαφές εάν πρόκειται για καθαρά θρομβωτική ή φλεγμονώδη διαδικασία. Η ενεργοποίηση καταρράκτη συμπληρώματος έχει αναγνωριστεί ως ένας σημαντικός μηχανισμός για τη θρόμβωση που προκαλείται από aPL σε μοντέλα ποντικού (45, 46). Πειραματικές μελέτες έδειξαν επίσης ότι η απουσία ρυθμιστικών πρωτεϊνών του συμπληρώματος στα σπειραματικά κύτταρα σχετίζεται με θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια (47). Σε κλινικές μελέτες, το C4d είναι ένα κοινό εύρημα στη θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια (48). Η χρώση C4d και οι μικροθρόμβοι βρέθηκαν να συνυπάρχουν σε δείγματα βιοψίας ασθενών με ΣΕΛ και θετικό aPL (49, 50). Επιπλέον, ο παράγοντας ιστού που προκαλείται από το συμπλήρωμα φαίνεται να εμπλέκεται στην παθογένεση της θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας στο APS (51). Οι Seshan et al. έδειξε ότι το aPL ποντικού και το ανθρώπινο aPL του ισοτύπου IgG μπορούν να προκαλέσουν σπειραματικές ιστολογικές βλάβες χαρακτηριστικές της θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας σε ποντικούς. Βρήκαν επίσης αυξημένη εναπόθεση ινώδους, ιστικού παράγοντα και C3 σε σπειράματα ποντικών που έλαβαν θεραπεία με aPL ποντικού και ανθρώπου, υποστηρίζοντας τον ρόλο τους στην παθογένεση της θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας (52). Η νεφροπάθεια με αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο χαρακτηρίζεται επίσης από έναν αριθμό χρόνιων βλαβών με την ινώδη υπερπλασία του εσωτερικού χιτώνα να είναι η πιο κοινή. Μια πρόσφατη μελέτη σε ασθενείς με APS έδειξε ενεργοποίηση της οδού mTORC στο νεφρικό ενδοθήλιο, οδηγώντας σε υπερπλασία του εσωτερικού χιτώνα. Η αγγειακή ενεργοποίηση του mTORC καταδείχθηκε επίσης σε δείγματα αυτοψίας μιας καταστροφικής σειράς περιπτώσεων APS (53).

Ο ρόλος της αντιπηκτικής αγωγής στη νεφρική πρόγνωση δεν έχει εξεταστεί καλά λόγω του περιορισμένου αριθμού ασθενών που λαμβάνουν αντιπηκτική αγωγή στις προηγούμενες μελέτες της νεφροπάθειας APS. Λείπουν προοπτικές μελέτες. Επιτυχής χρήση αντιπηκτικών αναφέρθηκε σε ορισμένες αναφορές περιστατικών ή σειρές περιστατικών αλλά χωρίς ή σύντομη παρακολούθηση δεδομένων (56). Η χρήση νέων από του στόματος αντιπηκτικών φαρμάκων δεν έχει εξεταστεί σε ασθενείς με νεφροπάθεια APS. Άλλες θεραπευτικές προσεγγίσεις μπορεί να περιλαμβάνουν τη χρήση ηπαρίνης με βάση την επίδρασή της στην αναστολή της κλασικής οδού ενεργοποίησης του συμπληρώματος ή τη χρήση ενδοφλέβιας ανταλλαγής ανοσοσφαιρίνης ή/και πλάσματος δεδομένης της αποτελεσματικότητάς τους σε σοβαρές/ανθεκτικές περιπτώσεις και καταστροφικές APS (56, 57). Μπορεί επίσης να ληφθούν υπόψη στοχευμένες θεραπείες, όπως θεραπείες κατευθυνόμενες από Β-κύτταρα, αναστολή συμπληρώματος, αναστολή ιστικού παράγοντα ή αναστολή οδού mTOR, αλλά απαιτούνται μεγάλες προοπτικές πολυκεντρικές μελέτες για την αντιμετώπιση του ρόλου τους. Πειραματικά μοντέλα ποντικών APS έχουν δείξει ότι η χρήση παραγόντων αποκλεισμού BAFF καθυστερεί την ανάπτυξη της νόσου και παρατείνει την επιβίωση (58). Στους ανθρώπους, αναφορές περιστατικών έδειξαν επιτυχή χρήση της θεραπείας κατά του CD20 σε ασθενείς με νεφροπάθεια APS και/ή άλλες μη κριτήριες εκδηλώσεις για APS (σοβαρή θρομβοπενία, αιμολυτική αναιμία και δερματικά έλκη) (59). Σε μια μη τυφλή μελέτη διάρκειας 12 μηνών που αξιολογούσε την πιθανή χρησιμότητα του rituximab για μη κριτηριακές εκδηλώσεις του APS, δύο ασθενείς με νεφροπάθεια APS είχαν μερικές ανταποκρίσεις με δύο δόσεις των 1.000 mg rituximab τις ημέρες 1 και 15 (60). Το Belimumab, ένας ανταγωνιστής BAFF, έχει χρησιμοποιηθεί σε δύο περιπτώσεις με πρωτοπαθή APS, μία με υποτροπιάζουσα κυψελιδική αιμορραγία και μία με υποτροπιάζοντα έλκη του δέρματος. Και οι δύο ασθενείς είχαν κλινική βελτίωση και ήταν σε θέση να διακόψουν τα κορτικοστεροειδή (61). Όσον αφορά τις κατευθυνόμενες από Τ-κύτταρα θεραπείες, μια πειραματική μελέτη CTLA4-Ig σε ποντίκια NZW/BXSB που αναπτύσσουν APS με μικρή στεφανιαία θρόμβωση, έδειξε πολλά υποσχόμενη στην πρόληψη της ανάπτυξης εμφράγματος του μυοκαρδίου (62). Δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία σχετικά με τη χρήση του αποκλεισμού συνδιέγερσης Abatacept (CTLA4-Ig), σε ασθενείς με APS. Όσον αφορά την αναστολή του συμπληρώματος στο APS, μελέτες σε ζώα κατέδειξαν την ικανότητα των αναστολέων C5 να αποτρέπουν τους θρόμβους αίματος σε ζώα που λαμβάνουν ενδοαγγειακή έγχυση αντισωμάτων έναντι του β2GPI (50). Οι Seshan et al. έδειξε ότι η γενετική διαγραφή του C5aR αποτρέπει τη θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια και τη νεφρική ανεπάρκεια σε ποντίκια που έλαβαν θεραπεία με aPL (FB1) (52). Η εκουλιζουμάμπη, ένα ανασυνδυασμένο εξανθρωπισμένο μονοκλωνικό αντίσωμα που συνδέεται με το C5 αναστέλλοντας τη διάσπασή του σε C5a και C5b, έχει χρησιμοποιηθεί επιτυχώς στην ομάδα διαταραχών της «θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας» (χαρακτηρίζεται από θρομβοπενία και μικροαγγειοπαθητική αιμολυτική αναιμία), συμπεριλαμβανομένης της παροξυσμικής αιμοσφαιρινοουρίας, της αιμοσφαιρινουρίτιδος, της αιμοσφαιριναυρίτιδας και καταστροφικό APS. Αναφορές περιπτώσεων έχουν περιγράψει την επίδρασή του σε ανθεκτικές καταστροφικές περιπτώσεις APS (63), θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια μετά τη μεταμόσχευση νεφρού (22) και ασθενείς με νεφρίτιδα λύκου και θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια (64). Ο ρόλος της χρήσης στατίνης στο APS έχει επίσης συζητηθεί εκτενώς. Πειραματικά μοντέλα έδειξαν ότι η χαμηλή έκφραση ιστικού παράγοντα αποτρέπει τη σπειραματική βλάβη σε ποντίκια που έλαβαν θεραπεία με aPL- και ανθρώπινο aPL. Η πραβαστατίνη, η οποία ρυθμίζει προς τα κάτω τον παράγοντα ιστού, αποτρέπει τη σπειραματική βλάβη τόσο σε ποντίκια που έλαβαν θεραπεία με aPL- και σε ανθρώπινους ποντικούς (52). Η αναστολή της οδού mTOR σε λήπτες μεταμόσχευσης νεφρού με νεφροπάθεια APS μείωσε τον αγγειακό πολλαπλασιασμό στη νεφρική βιοψία και απέτρεψε την υποτροπή της αγγειακής βλάβης. Οι Canaud et al. έδειξε ότι μεταξύ των 10 ασθενών που έλαβαν θεραπεία αναστολής της οδού mTOR, 7 ασθενείς (70%) είχαν λειτουργικό αλλομόσχευμα 10 χρόνια μετά τη μεταμόσχευση έναντι 3 (11%) από 27 ασθενείς που δεν έλαβαν θεραπεία και η επίδραση της θεραπείας ήταν ανεξάρτητη από την αντιπηκτική αγωγή (53 ). Δύο πρόσφατες μελέτες έδειξαν υπογραφή ιντερφερόνης τύπου Ι στο πρωτογενές APS (65, 66). Η πρώτη μελέτη έδειξε μια μειωμένη ικανότητα των ενδοθηλιακών προγονικών από ασθενείς με APS να διαφοροποιούνται σε ενδοθηλιακά κύτταρα, η οποία αντιστράφηκε από ένα αντίσωμα εξουδετέρωσης του υποδοχέα IFN τύπου Ι (65). Τα παραπάνω ευρήματα θα μπορούσαν να υποστηρίξουν μια νέα θεραπευτική προσέγγιση, αυτή των αντισωμάτων κατά της ιντερφερόνης, για την αναστροφή της αγγειακής βλάβης στο APS.

Με βάση τις κλινικοπαθολογικές συσχετίσεις που προέρχονται από τη νεφρική βιοψία, αναπτύχθηκε ένα σύστημα ταξινόμησης της νεφρίτιδας του λύκου από μια ομάδα νεφροπαθολόγων, νεφρολόγων και ρευματολόγων το 2004 (η ταξινόμηση ISN/RPS) και αναθεωρήθηκε το 2018. Το σύστημα ταξινόμησης ISN/RPS διαιρεί τις σπειραματικές διαταραχές που σχετίζονται με τον συστηματικό ερυθημτώδη λύκο σε έξι διαφορετικές κλάσεις με βάση τα σπειραματικά ιστοπαθολογικά ευρήματα (πίνακας 1).

Για τη αναθεώρηση της ταξινόμησης χρησιμοποιώντας μια προσέγγιση που βασίζεται σε αποδεικτικά στοιχεία και τη βελτιώση των ορισμών των σπειραματικών αλλοιώσων, μια ομάδα εργασίας για την ταξινόμηση LN συναντήθηκε στο Leiden (Ολλανδία) τον Μάιο του 2016 για να επιτευχθεί συναίνεση σχετικά με αυτό το θέμα. Οι συστάσεις τους για την ταξινόμηση LN συνοψίζονται στο Σχήμα 3.

Οι δείκτες δραστηριότητας και χρονιότητας του LN έχουν επίσης προταθεί για να παρέχουν μεγαλύτερη ευαισθησία στη διάγνωση ενεργών και χρόνιων βλαβών. Αν και οι διαφορετικές κατηγορίες τείνουν να έχουν διακριτά ιστολογικά, κλινικά και προγνωστικά χαρακτηριστικά, υπάρχει σημαντική επικάλυψη που οφείλεται εν μέρει στις παραλλαγές στη δειγματοληψία. Επιπλέον, ένα σημαντικό ποσοστό ασθενών εξελίσσεται από τη μια κατηγορία LN στην άλλη, άλλοτε μετά τη θεραπεία και άλλοτε αυθόρμητα [80,89,93-96]. Η εξέλιξη από τη μια κατηγορία νεφρίτιδας στην άλλη δεν προκαλεί έκπληξη, καθώς οι διαφορετικοί ιστολογικοί τύποι αντιπροσωπεύουν μη ειδικές αποκρίσεις στην εναπόθεση ανοσοσυμπλεγμάτων. Αν και διάφοροι ορολογικοί δείκτες και δείκτες ούρων έχουν εξεταστεί ως πιθανοί μη επεμβατικοί καθοριστικοί παράγοντες της ιστολογικής κατηγορίας [97-100], κανένας δείκτης ορού ή ούρων της δραστηριότητας της νόσου δεν παρέχει τον βαθμό πληροφοριών που αποκτάται από την ιστοπαθολογία. Έτσι, η ταξινόμηση του LN προσδιορίζεται με βιοψία νεφρού [92].Εν τω μεταξύ, υποστηρίζουμε τη χρήση αυτών των δεικτών, αλλά τροποποιήθηκαν όπως υποδεικνύεται παρακάτω, για όλες τις κατηγορίες σε μια τροποποιημένη ταξινόμηση για τον λύκο νεφρίτιδα, χωρίς να τα περιορίζει στις κατηγορίες III και IV

Η αξιολογηση της ενεργότητας και χρονιότητας των βλαβών

συνεχίζουν να αποδίδουν διπλό βάρος στην παρουσία ινωδών νέκρωση και κυτταρικά και/ή ινοκυτταρικά μισοφέγγαρα. Αποτελέσματα από τη μελέτη φάσης 2 μας θα χρησιμοποιηθεί για να προσδιοριστεί εάν αυτό η προσέγγιση είναι έγκυρη. Στον τροποποιημένο δείκτη δραστηριότητας NIH, δημιουργήσαμε το οι ακόλουθες τροποποιήσεις: επειδή στην αρχική περιγραφή του η συνδυασμένη κατηγορία καρυόρροιας και νέκρωσης ινωδών, δόθηκε έμφαση στην παρουσία ινωδονέκρωσης,13 εμείς το έχουν πλέον τροποποιήσει σε μια αυτόνομη κατηγορία ινωδονέκρωσης, ενώ συνδέουμε την παρουσία καρυόρροιας με διήθηση ουδετερόφιλων. Γιατί οι περισσότερες καρυόρροια αντιπροσωπεύουν αποπτωτικό κυτταρικό θάνατο των ουδετερόφιλων, και επειδή η αρχική Η περιγραφή για «διήθηση λευκοκυττάρων» αναφέρεται στην παρουσία των ουδετερόφιλων μόνο, έχουμε αλλάξει το όνομα και περιγραφή αυτής της κατηγορίας για να υποδείξει την παρουσία ουδετερόφιλων και/ή καρυόρροιας. Στην αρχική περιγραφή του κατηγορία «κυτταρικά μισοφέγγαρα», δεν ήταν σαφές σε ποιο βαθμό θα πρέπει να περιλαμβάνονται ινοκυτταρικά μισοφέγγαρα. Ενώ ινώδης τα ημισέληνο αποτελούν μέρος του δείκτη χρονιότητας, έχουμε τώρα συμπεριέλαβε ινοκυτταρικά μισοφέγγαρα στον δείκτη δραστηριότητας (βλ πρόταση για ορισμούς στον Πίνακα 1). Αναφερόμαστε στις σκέψεις μας σχετικά με τον ορισμό της ενδοτριχοειδούς υπερκυτταρικότητας παραπάνω: στην αρχική περιγραφή των Austin et al., 13 μόνο μονοκύτταρα ελήφθησαν υπόψη σε αυτή την κατηγορία με σε σχέση με τα φλεγμονώδη κύτταρα που οδηγούν σε υπερκυτταρικότητα. Εμείς πρέπει να διερευνήσει στη φάση 2 πώς να προσεγγίσει την παρουσία του φλεγμονώδη κύτταρα στην ενδοτριχοειδή υπερκυτταρικότητα σε περισσότερα λεπτομέρεια. Προς το παρόν, θεωρούμε σημαντικό να συγκεκριμένα βαθμολογούν τα ουδετερόφιλα ως ξεχωριστή οντότητα. Επιπλέον, το σύνθεση του διάμεσου διηθήματος καθώς και η παρουσία του σε περιοχές που επηρεάζονται από διάμεση ίνωση και σωληναριακή ατροφία θα πρέπει να μελετηθεί λεπτομερέστερα στη φάση 2.