Αυτοσωμική επικρατούσα πολυκυστική νόσος των νεφρών (ADPKD)

Autosomal dominant polycystic kidney disease

Η αυτοσωμική επικρατούσα πολυκυστική νόσος των νεφρών προκαλείται από ετερόζυγες μεταλλάξεις στα γονίδια PKD1, PKD2, GANAB και DNAJB11. Μεταλλάξεις σε επιπρόσθετα γονίδια, που δεν είναι ακόμη γνωστά, ευθύνονται για τη νόσο, δεδομένου ότι στο 7% περίπου των ασθενών δεν εντοπίζεται μετάλλαξη στα προαναφερόμενα γονίδια.

Το γονίδιο PKD1 βρίσκεται στο χρωμόσωμα 16 (16p13.3) και κωδικοποιεί την πρωτεΐνη πολυκυστίνη-1. Οι μεταλλάξεις του ευθύνονται για το 80% περίπου των περιπτώσεων αυτοσωμικής επικρατούσας πολυκυστικής νόσου των νεφρών και προκαλούν σοβαρότερο φαινότυπο από τον αντίστοιχο του PKD2 γονιδίου, με πρωιμότερη έναρξη της νόσου και εκδήλωση νεφρικής ανεπάρκειας. Περισσότερες από 4.000 μεταλλάξεις είναι κυρίως παραλλαγές αλληλουχίας (παρανοηματικές, μη νοηματικές, μετατόπιση πλαισίου, σχετικές με το μάτισμα), ενώ μεγάλες απαλοιφές και επαναλήψεις βρίσκονται στο 3% των ασθενών. Η πολυκυστίνη-1 (462-kDa, με 4.303 αμινοξέα) είναι μια μεγάλη ενσωματωμένη μεμβρανική πρωτεΐνη με 11 διαμεμβρανικές περιοχές, μια μικρή C-τελική κυτταροπλασματική ουρά και μια μακρά εξωκυττάρια Ν-τελική ουρά. Η πολυκυστίνη-1 δρα ως άτυπος συζευγμένος με G πρωτεΐνη υποδοχέας (G protein–coupled receptor).

Το γονίδιο PKD2 βρίσκεται στο χρωμόσωμα 4 (4q21) και κωδικοποιεί την πρωτεΐνη πολυκυστίνη-2. Ευθύνεται περίπου για το 15% των περιπτώσεων αυτοσωμικής επικρατούσας πολυκυστικής νόσου των νεφρών και προκαλεί ηπιότερο φαινότυπο από αυτόν του PKD2, με τη πλειονότητα των ασθενών να διατηρούν φυσιολογική νεφρική λειτουργία μετά την ηλικία των 70 ετών. Οι μεταλλάξεις είναι κυρίως παραλλαγές αλληλουχίας, ενώ μεγάλες απαλοιφές και επαναλήψεις βρίσκονται στο 3% των ασθενών. Η πολυκυστίνη-2 (968 αμινοξέα), γνωστή και ως TRPP2, έχει 6 διαμεμβρανικές έλικες και αμφότερες τις Ν- και C-τελικές της περιοχές βρίσκονται στο κυτταρόπλασμα. Είναι μέλος της οικογένειας των καναλιών παροδικού δυναμικού που ελέγχονται από υποδοχέα (transient receptor potential channels) και δρα ως διαπερατός στο Ca⁺² μη εκλεκτικός δίαυλος κατιόντων.

Μεταλλάξεις στα γονίδια GANAB (στη χρωμοσωμική θέση 11q12.3) και DNAJB11 (στη χρωμοσωμική θέση) έχουν πρόσφατα αναφερεθεί στο 0,3% και 0,1% των ασθενών με αυτοσωμική επικρατούσα πολυκυστική νόσο, αντίστοιχα. Σε όλες τις περιπτώσεις πρόκειται για παραλλαγές αλληλουχίας. Το GANAB κωδικοποιεί την α-υπομονάδα της γλυκοσιδάσης II, ένα μόνιμο ένζυμο του ενδοπλασματικού δικτύου που εμπλέκεται στη γλυκοζυλίωση που συνδέεται με ασπαραγίνη (Ν), μια βασική διαδικασία ποιοτικού ελέγχου που διέπει την αναδίπλωση, την ωρίμανση και τη διακίνηση μεμβρανών/εκκρινόμενων πρωτεϊνών. Ο οφειλομενος στο GANAB φαινότυπος χαρακτηρίζεται από ηπιότερη πολυκυστική νόσο των νεφρών και προεξάρχουσα την αυτιοσωμική επικρατούσα πολυκυστική νόσο του ήπατος. Τέλος, το DNAJB11 κωδικοποιεί την DnaJ homolog subfamily B member 11, μια διαλυτή γλυκοπρωτεΐνη του αυλού του ενδοπλασματικού δικτύου που λειτουργεί ως συνοδός πρωτεΐνη (co-chaperone) της πρωτεΐνης δέσμευσης ανοσοσφαιρίνης, ένας συνοδός πρωτεΐνης θερμικού σοκ 70 kilodalton που απαιτείται για τη σωστή αναδίπλωση και συναρμολόγηση πρωτεϊνών στο ενδοπλασματικό δίκτυο, συμπεριλαμβανομένων των πολυκυστινών-1 και -2. Η νόσος χαρακτηρίζεται από την ανάπτυξη πολλαπλών μικρών νεφρικών κύστεων και την εξέλιξη σε νεφρική ανεπάρκεια, κυρίως μετά την 6^η δεκαετία.

Τα PKD1 και PKD2 κωδικοποιούν τις πρωτεΐνες PC1/Polycystin-1 και PC2/Polycystin-2 ή TRPP2, αντίστοιχα. Το PC1 είναι ένας υποτιθέμενος υποδοχέας για έναν μη αναγνωρισμένο συνδέτη που περιέχει μια μακρά εξωκυτταρική Ν-τερματική περιοχή, 11 διαμεμβρανικές περιοχές και μια μικρή ενδοκυτταρική C-τερματική περιοχή (27). Το PC2/TRPP2 έχει παρόμοια χαρακτηριστικά με το κανάλι TRP, με έξι διαμεμβρανικά τμήματα, έναν τομέα βρόχου πόρων (που χωρίζει τα δύο πρώτα διαμεμβρανικά τμήματα) και έναν Ν- και C-τερματικό τομέα (28) (Εικόνα ​(Εικόνα 1Β).1Β). Το PC2 είναι ένα διαπερατό από Ca2+ μη εκλεκτικό κανάλι κατιόντων και μαζί με το PC1 σχηματίζει ένα σύμπλεγμα υποδοχέα-καναλιού που εμπλέκεται στην οδό Ca2+ που ονομάζεται σύμπλεγμα PC (29). Σε αντίθεση με τα PKD1 και PKD2, το GANAB κωδικοποιεί την άλφα υπομονάδα της γλυκοσιδάσης II (GIIα) που είναι η καταλυτική υπομονάδα της GII. Το GIIα μαζί με τη ρυθμιστική υπομονάδα του GII, το GIIβ (ονομάζεται επίσης ηπατοκυστίνη) (5) σχηματίζουν ένα λειτουργικό ολοένζυμο στο ενδοπλασματικό δίκτυο (ER). Αυτό το ολοένζυμο εμπλέκεται στη σωστή αναδίπλωση και μετατόπιση των γλυκοπρωτεϊνών στο ER, και η δυσλειτουργία του έχει αναφερθεί ότι σχετίζεται με ελαττώματα ωρίμανσης και εντοπισμού του PC1 (30).

Το αυτοσωμική επικρατούσα πουκυστική νόσος των νεφρών προκαλείται συχνότερα από μεταλλάξεις στο γονίδια PKD1 (στο 78% των γενεαλογικών ασθενειών) ή PKD2 (στο 15% των γενεαλογικών ασθενειών).3 PKD1, που βρίσκεται στις Το χρωμόσωμα 16 (16p13.3) κωδικοποιεί την πολυκυστίνη-1 (PC1), ένα μεγάλη πολυτομική γλυκοπρωτεΐνη που διασπάται σε G πρωτεολυτική θέση υποδοχέα συζευγμένου με πρωτεΐνη.4,5 PKD2, που βρίσκεται στο χρωμόσωμα 4 (4q21) κωδικοποιεί την πολυκυστίνη-2 (PC2), μια πρωτεΐνη που ανήκει στον παροδικό υποδοχέα πιθανή οικογένεια διαύλων κατιόντων που ρυθμίζονται από ασβέστιο.6 Τόσο το PC1 όσο και το PC2 βρίσκονται στις πρωτεύουσες βλεφαρίδες (μια κορυφαία κεραιοειδές οργανίδιο με σημαντικό ρόλο σε μηχανομετατροπή), όπου πιστεύεται ότι μεταδίδουν πληροφορίες από το εξωτερικό περιβάλλον προς το κύτταρο. Ένα μεγάλο σύνολο αποδεικτικών στοιχείων υποστηρίζει τώρα την η ιδέα ότι τα PC1 και PC2 αναστέλλουν την κυστογένεση με τρόπο δοσοεξαρτώμενο και ότι η κυστογένεση συμβαίνει όταν Η συγκέντρωση του PC1 ή του PC2 πέφτει κάτω από ένα ορισμένο κατώφλι.7,8 Η αλληλεπίδραση PC1 και PC2 είναι α καθοριστικός παράγοντας της ωρίμανσης του PC1, η διακίνησή του στο πρωτογενείς βλεφαρίδες, και η σταθερότητά της.9,10 Απώλεια PC1 ή PC2 είναι πιστεύεται ότι σχετίζεται με χαμηλό ενδοκυτταρικό ασβέστιο συγκεντρώσεις, οδηγώντας σε αυξημένη δραστηριότητα του αδενυλίου κυκλάση τύπου 5 και 6 και ανηγμένη φωσφοδιεστεράση 1 δραστηριότητα, υπερβολικές συγκεντρώσεις κυκλικού AMP (cAMP), και κυστεογένεση μέσω ενεργοποίησης του πολλαπλασιασμού και οδούς έκκρισης (εικόνα 1). Περισσότερες από 1500 διαφορετικές μεταλλάξεις των PKD1 και PKD2 έχουν ευρετηριαστεί στη βάση δεδομένων μετάλλαξης αυτοσωμική επικρατούσα πουκυστική νόσος των νεφρών. αυτό το υψηλό αλληλόμορφο ετερογένεια, η οποία απαιτεί τη συνολική ανάλυση της κωδικεύουσας αλληλουχίας και των δύο γονιδίων, και του

Ο επιπολασμός της αυτοσωμικής επικρατούσας πολυκυστικής νόσου κυμαίνεται μεταξύ 1 στα 400 έως 1 στα 1000 άτομα. Τα ετήσια ποσοστά επίπτωσης της νεφρικής ανεπάρκειας τελικού σταδίου. λόγω αυτοσωμικής επικρατούσας πολυκυστικής νόσου. σε άνδρες και σε γυναίκες, είναι 7,8 και 6,0 ανά εκατομμύριο στην Ευρώπη, 8,7 και 6,9 ανά εκατομμύριο στις Ηνωμένες Πολιτείες και 5,6 και 4,0 ανά εκατομμύρι στην Ιαπωνία, αντίστοιχα. Ηλικιακά προσαρμοσμένες αναλογίες φύλου μεγαλύτερες από τη μονάδα (1,2–1,3) υποδηλώνουν μια πιο προοδευτική νόσο στους άνδρες παρά στις γυναίκες.ννν

Νεφρικές εκδηλώσεις

Ανάπτυξη και αύξηση των κύστεων

Ηπατικές κύστεις υπάρχουν σε περισσότερο από το 90% των ασθενών με ADPKD που είναι άνω των 35 ετών.42,43 Παράγοντες κινδύνου για πιο σοβαρή πολυκυστική ηπατική νόσο περιλαμβάνουν γυναίκες φύλο, έκθεση σε εξωγενή οιστρογόνα και πολύδυμη κύηση.43–45 Συνεπώς, σε γυναίκες ασθενείς με σοβαρή πολυκυστική ηπατική νόσο, ο συνολικός όγκος του ήπατος τείνει να μειώνεται μετά τα 48 έτη.44 Συμπτωματική πολυκυστική ηπατική νόσο επηρεάζει περίπου το 20% των ασθενών με ADPKD, με επιπλοκές που σχετίζονται με το φορτίο της ηπατικής κύστης, συμπεριλαμβανομένου του πόνου, πρώιμος κορεσμός, γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση και σπάνια στην πιο σοβαρές περιπτώσεις πυλαία υπέρταση με ασκίτη και υπεζωκοτική συλλογή. Η ηπατική συνθετική δυσλειτουργία είναι ασυνήθιστη. Σε γυναίκες με σοβαρή πολυκυστική ηπατική νόσο, ορμόνη Οι θεραπείες υποκατάστασης και τα αντισυλληπτικά που περιέχουν οιστρογόνα θα πρέπει να αποφεύγονται.39 Μια πιο λεπτομερής συζήτηση διάγνωσης και αντιμετώπισης της πολυκυστικής ηπατικής νόσου στο ADPKD είναι διαθέσιμο αλλού

Εξωνεφρικές εκδηλώσεις

Πολυκυστική ηπατική νόσος

Ηπατικές κύστεις υπάρχουν σε περισσότερο από το 90% των ασθενών με ADPKD που είναι άνω των 35 ετών.42,43 Παράγοντες κινδύνου για πιο σοβαρή πολυκυστική ηπατική νόσο περιλαμβάνουν γυναίκες φύλο, έκθεση σε εξωγενή οιστρογόνα και πολύδυμη κύηση.43–45 Συνεπώς, σε γυναίκες ασθενείς με σοβαρή πολυκυστική ηπατική νόσο, ο συνολικός όγκος του ήπατος τείνει να μειώνεται μετά τα 48 έτη.44 Συμπτωματική πολυκυστική ηπατική νόσο επηρεάζει περίπου το 20% των ασθενών με ADPKD, με επιπλοκές που σχετίζονται με το φορτίο της ηπατικής κύστης, συμπεριλαμβανομένου του πόνου, πρώιμος κορεσμός, γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση και σπάνια στην πιο σοβαρές περιπτώσεις πυλαία υπέρταση με ασκίτη και υπεζωκοτική συλλογή. Η ηπατική συνθετική δυσλειτουργία είναι ασυνήθιστη. Σε γυναίκες με σοβαρή πολυκυστική ηπατική νόσο, ορμόνη Οι θεραπείες υποκατάστασης και τα αντισυλληπτικά που περιέχουν οιστρογόνα θα πρέπει να αποφεύγονται.39 Μια πιο λεπτομερής συζήτηση διάγνωσης και αντιμετώπισης της πολυκυστικής ηπατικής νόσου στο ADPKD είναι διαθέσιμο αλλού

Ενδοκρανιακά ανευρύσματα

Ο επιπολασμός των ενδοκρανιακών ανευρυσμάτων είναι τετραπλάσιος υψηλότερο σε ασθενείς με ADPKD από ό,τι στο γενικό πληθυσμού, με εκτιμήσεις που κυμαίνονται από 9% έως 12%.39,47,48 Ο επιπολασμός των ενδοκρανιακών ανευρυσμάτων είναι υψηλότερος σε άτομα με οικογενειακό ιστορικό ενδοκρανιακών ανευρυσμάτων (22%) σε σχέση με όσους δεν έχουν οικογενειακό ιστορικό (6%).48 Μαγνητικός έλεγχος για ενδοκρανιακά ανευρύσματα Συνιστάται η αγγειογραφία συντονισμού σε ασθενείς με θετικό οικογενειακό ιστορικό ενδοκρανιακού ανευρύσματος ή ρήξη ανευρύσματος και σε αυτούς με υψηλού κινδύνου επαγγέλματα.39 Μια πιο ανεκτική πολιτική υπήρξε υποστήριξε να επιτραπεί στους ασθενείς να επιλέξουν αν θα το κάνουν αρέσει να προβάλλονται, καθώς είναι καλά ενημερωμένοι για τους ο ατομικός κίνδυνος θα μπορούσε να μειώσει το άγχος τους για την πάθηση. Λεπτομερείς συζητήσεις για τη διάγνωση και τη διαχείριση των ενδοκρανιακών ανευρυσμάτων έχουν ήδη δημοσιευθεί.

Άλλες εξωνεφρικές εκδηλώσεις

Ο επιπολασμός των ενδοκρανιακών ανευρυσμάτων είναι τετραπλάσιος υψηλότερο σε ασθενείς με ADPKD από ό,τι στο γενικό πληθυσμού, με εκτιμήσεις που κυμαίνονται από 9% έως 12%.39,47,48 Ο επιπολασμός των ενδοκρανιακών ανευρυσμάτων είναι υψηλότερος σε άτομα με οικογενειακό ιστορικό ενδοκρανιακών ανευρυσμάτων (22%) σε σχέση με όσους δεν έχουν οικογενειακό ιστορικό (6%).48 Μαγνητικός έλεγχος για ενδοκρανιακά ανευρύσματα Συνιστάται η αγγειογραφία συντονισμού σε ασθενείς με θετικό οικογενειακό ιστορικό ενδοκρανιακού ανευρύσματος ή ρήξη ανευρύσματος και σε αυτούς με υψηλού κινδύνου επαγγέλματα.39 Μια πιο ανεκτική πολιτική υπήρξε υποστήριξε να επιτραπεί στους ασθενείς να επιλέξουν αν θα το κάνουν αρέσει να προβάλλονται, καθώς είναι καλά ενημερωμένοι για τους ο ατομικός κίνδυνος θα μπορούσε να μειώσει το άγχος τους για την πάθηση. Λεπτομερείς συζητήσεις για τη διάγνωση και τη διαχείριση των ενδοκρανιακών ανευρυσμάτων έχουν ήδη δημοσιευθεί.

Η αυτοσωμική πολυκυστική νόσος των νεφρών χαρακτηρίζεται από υψηλή κλινική μεταβλητότητα, ιδιαίτερα κατά την περίοδο εξέλιξής της σε τελικό στάδιο νεφρικής ανεπάρκειας. Η αξιολόγηση κινδύνου εξέλιξης σε τελικό στάδιο νεφρικής ανεπάρκειας μπορεί να επιτευχθεί με δύο ξεχωριστές προσεγγίσεις: το γενετικό έλεγχος και την εκτίμηση του συνολικού όγκου των νεφρών.

Γενετικός έλεγχος

Ο επιπολασμός των ενδοκρανιακών ανευρυσμάτων είναι τετραπλάσιος υψηλότερο σε ασθενείς με ADPKD από ό,τι στο γενικό πληθυσμού, με εκτιμήσεις που κυμαίνονται από 9% έως 12%.39,47,48 Ο επιπολασμός των ενδοκρανιακών ανευρυσμάτων είναι υψηλότερος σε άτομα με οικογενειακό ιστορικό ενδοκρανιακών ανευρυσμάτων (22%) σε σχέση με όσους δεν έχουν οικογενειακό ιστορικό (6%).48 Μαγνητικός έλεγχος για ενδοκρανιακά ανευρύσματα Συνιστάται η αγγειογραφία συντονισμού σε ασθενείς με θετικό οικογενειακό ιστορικό ενδοκρανιακού ανευρύσματος ή ρήξη ανευρύσματος και σε αυτούς με υψηλού κινδύνου επαγγέλματα.39 Μια πιο ανεκτική πολιτική υπήρξε υποστήριξε να επιτραπεί στους ασθενείς να επιλέξουν αν θα το κάνουν αρέσει να προβάλλονται, καθώς είναι καλά ενημερωμένοι για τους ο ατομικός κίνδυνος θα μπορούσε να μειώσει το άγχος τους για την πάθηση. Λεπτομερείς συζητήσεις για τη διάγνωση και τη διαχείριση των ενδοκρανιακών ανευρυσμάτων έχουν ήδη δημοσιευθεί.

Μέτρηση του συνολικού όγκου των νεφρών

Ο επιπολασμός των ενδοκρανιακών ανευρυσμάτων είναι τετραπλάσιος υψηλότερο σε ασθενείς με ADPKD από ό,τι στο γενικό πληθυσμού, με εκτιμήσεις που κυμαίνονται από 9% έως 12%.39,47,48 Ο επιπολασμός των ενδοκρανιακών ανευρυσμάτων είναι υψηλότερος σε άτομα με οικογενειακό ιστορικό ενδοκρανιακών ανευρυσμάτων (22%) σε σχέση με όσους δεν έχουν οικογενειακό ιστορικό (6%).48 Μαγνητικός έλεγχος για ενδοκρανιακά ανευρύσματα Συνιστάται η αγγειογραφία συντονισμού σε ασθενείς με θετικό οικογενειακό ιστορικό ενδοκρανιακού ανευρύσματος ή ρήξη ανευρύσματος και σε αυτούς με υψηλού κινδύνου επαγγέλματα.39 Μια πιο ανεκτική πολιτική υπήρξε υποστήριξε να επιτραπεί στους ασθενείς να επιλέξουν αν θα το κάνουν αρέσει να προβάλλονται, καθώς είναι καλά ενημερωμένοι για τους ο ατομικός κίνδυνος θα μπορούσε να μειώσει το άγχος τους για την πάθηση. Λεπτομερείς συζητήσεις για τη διάγνωση και τη διαχείριση των ενδοκρανιακών ανευρυσμάτων έχουν ήδη δημοσιευθεί.

Η αυτοσωμική πολυκυστική νόσος των νεφρών χαρακτηρίζεται από υψηλή κλινική μεταβλητότητα, ιδιαίτερα κατά την περίοδο εξέλιξής της σε τελικό στάδιο νεφρικής ανεπάρκειας. Η αξιολόγηση κινδύνου εξέλιξης σε τελικό στάδιο νεφρικής ανεπάρκειας μπορεί να επιτευχθεί με δύο ξεχωριστές προσεγγίσεις: το γενετικό έλεγχος και την εκτίμηση του συνολικού όγκου των νεφρών.

Γενετικός έλεγχος

Ο επιπολασμός των ενδοκρανιακών ανευρυσμάτων είναι τετραπλάσιος υψηλότερο σε ασθενείς με ADPKD από ό,τι στο γενικό πληθυσμού, με εκτιμήσεις που κυμαίνονται από 9% έως 12%.39,47,48 Ο επιπολασμός των ενδοκρανιακών ανευρυσμάτων είναι υψηλότερος σε άτομα με οικογενειακό ιστορικό ενδοκρανιακών ανευρυσμάτων (22%) σε σχέση με όσους δεν έχουν οικογενειακό ιστορικό (6%).48 Μαγνητικός έλεγχος για ενδοκρανιακά ανευρύσματα Συνιστάται η αγγειογραφία συντονισμού σε ασθενείς με θετικό οικογενειακό ιστορικό ενδοκρανιακού ανευρύσματος ή ρήξη ανευρύσματος και σε αυτούς με υψηλού κινδύνου επαγγέλματα.39 Μια πιο ανεκτική πολιτική υπήρξε υποστήριξε να επιτραπεί στους ασθενείς να επιλέξουν αν θα το κάνουν αρέσει να προβάλλονται, καθώς είναι καλά ενημερωμένοι για τους ο ατομικός κίνδυνος θα μπορούσε να μειώσει το άγχος τους για την πάθηση. Λεπτομερείς συζητήσεις για τη διάγνωση και τη διαχείριση των ενδοκρανιακών ανευρυσμάτων έχουν ήδη δημοσιευθεί.

Μέτρηση του συνολικού όγκου των νεφρών

Ο επιπολασμός των ενδοκρανιακών ανευρυσμάτων είναι τετραπλάσιος υψηλότερο σε ασθενείς με ADPKD από ό,τι στο γενικό πληθυσμού, με εκτιμήσεις που κυμαίνονται από 9% έως 12%.39,47,48 Ο επιπολασμός των ενδοκρανιακών ανευρυσμάτων είναι υψηλότερος σε άτομα με οικογενειακό ιστορικό ενδοκρανιακών ανευρυσμάτων (22%) σε σχέση με όσους δεν έχουν οικογενειακό ιστορικό (6%).48 Μαγνητικός έλεγχος για ενδοκρανιακά ανευρύσματα Συνιστάται η αγγειογραφία συντονισμού σε ασθενείς με θετικό οικογενειακό ιστορικό ενδοκρανιακού ανευρύσματος ή ρήξη ανευρύσματος και σε αυτούς με υψηλού κινδύνου επαγγέλματα.39 Μια πιο ανεκτική πολιτική υπήρξε υποστήριξε να επιτραπεί στους ασθενείς να επιλέξουν αν θα το κάνουν αρέσει να προβάλλονται, καθώς είναι καλά ενημερωμένοι για τους ο ατομικός κίνδυνος θα μπορούσε να μειώσει το άγχος τους για την πάθηση. Λεπτομερείς συζητήσεις για τη διάγνωση και τη διαχείριση των ενδοκρανιακών ανευρυσμάτων έχουν ήδη δημοσιευθεί.