Συμβουλές για την κλινική πράξη

1. Η νεφρική λειτουργία δυνητικά μεταβάλλεται με τη πάροδο του χρόνου και θα πρέπει να παρακολουθείται διαδοχικά χρησιμοποιώντας την ίδια εξίσωση.
2. Οι εξισώσεις εκτίμησης της νεφρικής λειτουργίας δεν είναι αξιόπιστες σε ασθενείς με οξείες μεταβολές της νεφρικής λειτουργίας.
3. Η χρήση διαφορετικών εξισώσεων, ακόμη και αν είναι καλά τεκμηριωμένες, μπορεί να οδηγήσει σε διαφορετική σταδιοποίηση της χρόνιας νεφρικής νόσου για την ίδια τιμή κρεατινίνης στον ίδιο ασθενή.
4. Τα επίπεδα των φαρμάκων στον ορό εξαρτώνται από την απόλυτη και όχι από τη προσαρμοσμένη για την επιφάνεια σώματος κάθαρση.
5. Με εξαίρεση την εξίσωση Cockcroft & Gault, οι εξισώσεις υπολογισμού του eGFR το εκτιμούν σε ml/min/1,73m² προσαρμοσμένο για την επιφάνεια σώματος (BSA). H δοσολογία φαρμάκων απαιτεί προσαρμογή σε αναλογία με την απόλυτη κάθαρση σε μονάδες ml/min. Για να μετατρέψετε το eGFR σε απόλυτη κάθαρση, πολλαπλασιάστε το eGFR με BSA /1.73.

Γιατί αυτό το ερώτημα;

Οι μέθοδοι για την ακριβή εκτίμηση της πραγματικής GFR (Cr-EDTA, κάθαρση ινουλίνης ή Tc-DPTA) δεν είναι πρακτικές για χρήση σε κλινική πρακτική ρουτίνας. Διάφοροι τύποι, με βάση την κρεατινίνη και / ή την κυστατίνη, χρησιμοποιούνται ευρέως, αλλά δεν υπάρχει συναίνεση σχετικά με το ποια φόρμουλα πρέπει να χρησιμοποιείται σε ηλικιωμένους ασθενείς με προχωρημένο CKD. Καθώς η γήρανση σχετίζεται με τη μείωση του GFR, αλλά και με τη μειωμένη παραγωγή κρεατινίνης λόγω απώλειας μυϊκής μάζας και μειωμένης πρόσληψης τροφής, οι συστάσεις για τον γενικό πληθυσμό δεν μπορούν να μεταφερθούν σε αυτήν την υποομάδα. Επιπλέον, οι ηλικιωμένοι ασθενείς με προχωρημένη CKD έχουν ως επί το πλείστον υψηλή κατανάλωση φαρμάκων. Ως εκ τούτου, η διαχείριση της CKD, οι πρακτικές παραπομπής και η ακριβής δοσολογία των φαρμάκων που εκκρίνονται από νεφρούς, ενδέχεται να τεθούν σε κίνδυνο εάν η νεφρική λειτουργία δεν εκτιμηθεί σωστά.

Τι βρήκαμε;

Βρήκαμε 30 μελέτες, including 27 observational, noncomparative, cross-sectional studies, 2 observational comparative studies with prospective cohorts and 1 retrospective observational comparative study addressing our question. Two studies looked at the importance of the creatinine assay methodology on the interpretation of estimated GFR [16, 17]. The method used was found to influence the bias and accuracy of estimating equations but not the precision (as explained below). Of the 30 studies included, 11 used an enzymatic assay, 12 the Jaffe method, 5 used a combination, while 3 did not specify. Whether different cystatin assays have similar discrepancies in bias, accuracy and precision has not been reviewed so far in the population of older patients with advanced CKD (eGFR <45 mL/min/1.73 m2). Five studies [18–22] related estimated GFR to clinical outcome in older patients, four of which studied survival in populations defined according to GFR estimated by different equations. Cystatin-based formulae were assessed in four studies [18, 20, 21, 23]. All demonstrated better correlation with survival using cystatin-based formulae compared with those that were purely creatinine based. Twenty-three studies [24–44] looked at the bias (the difference between the mean of the measurements and the reference value), precision (the range of the difference) and accuracy (the closeness of a measurement to the true GFR) of different GFR estimating equations in relation to measured GFR. Forty-six different GFR estimating equations were studied, including those based purely on creatinine, purely on cystatin and those based on both (Cr-Cyst). Direct comparisons were confounded by the use of different creatinine assays, use of six different gold standards and use of different methodologies to describe bias, accuracy and precision, giving rise to an underlying theme of multiple conflicts in the interpretation of results. Thirteen studies [25, 28–30, 32, 33, 35–37, 39, 41, 42, 44] included a bias comparison between the commonly used MDRD and CKD-EPI formulae against a gold standard. Nine demonstrated that CKD-EPICr had less bias than MDRD, three found to the contrary and one found equivalent bias. In 10 studies, bias was positive, indicating that both MDRD and CKD-EPI overestimated GFR in older patient populations, whilst in another study [32] bias was negative for both and in another [44] negative for CKD-EPI but positive for MDRD. There were also conflicts in the interpretation of results from equations including cystatin. CKD-EPICr-Cyst was used in five studies [28, 29, 32, 42, 44] deploying a variety of creatinine assays and gold standard methods of GFR estimation. The results were conflicting and provide no basis to suggest that using CKD-EPICr-Cyst improves bias with respect to CKD-EPICr. The same was not true with respect to accuracy and precision. Each of these studies including a CKD-EPICr and CKD-EPICr-Cyst among the comparator equations demonstrated an improvement in precision and accuracy for CKD-EPICr-Cyst over CKD-EPICr, though this should be interpreted cautiously given the variety of creatinine assays and gold standard methods used. For drug dosing, the equation that matches the one used during drug development and/or the drug insert should take precedence, though adequate information is often not sufficiently available. Cockcroft-Gault creatinine clearance estimates are the most frequently used in the assessment of kidney function during drug development and may be even most accurate in older patients [30, 40]. A high prevalence of dose calculation errors of 10 commonly prescribed drugs has been described for both MDRD (28.6%) and CKD-EPI (22.9%) when substituted for manufacturer-recommended Cockcroft-Gault creatinine clearance estimates during dose calculation in older patients.

How did we translate the evidence into the statement?

Οι ηλικιωμένοι ασθενείς μπορεί να έχουν διαφορετική (χαμηλότερη) παραγωγή κρεατινίνης, με βάση τη χαμηλότερη μυϊκή μάζα, τη λιγότερη σωματική δραστηριότητα και τη μειωμένη πρόσληψη τροφής. Όλα αυτά ενδέχεται να επηρεάσουν τη σχέση μεταξύ κρεατινίνης ορού και GFR. Οι αποκλίσεις είναι δύσκολο να προβλεφθούν, καθώς εξαρτώνται περισσότερο από την ανθρωπομετρία, τη διατροφική κατάσταση και την αδυναμία παρά την ημερολογιακή ηλικία.

Ως εκ τούτου, μόνο η κρεατινίνη του ορού μπορεί να είναι ανεπαρκής για να έχει σωστή εκτίμηση της GFR σε ηλικιωμένο άτομο.

Τα στοιχεία δείχνουν ότι δεν υπάρχει τύπος που να αποδίδει με συνέπεια καλύτερα από άλλους. Η σχετική απόδοση επηρεάζεται από τη μεθοδολογία για τη μέτρηση της κρεατινίνης και του συνδυασμού περιπτώσεων της μεγαλύτερης ηλικίας ασθενούς (ασθενές έναντι ασθενών ηλικιωμένων ασθενών, στάδιο CKD, ηλικία). Ουσιαστική επαναταξινόμηση σε στάδια CKD έχει αποδειχθεί όταν χρησιμοποιείται ένας έναντι άλλου τύπου, αλλά κανένας τύπος δεν ξεπερνά σταθερά τους άλλους.

Εάν η ακριβής γνώση της λειτουργίας των νεφρών είναι απαραίτητη, η ομάδα κατευθυντήριων γραμμών κρίνει ότι είναι καλύτερο να εκτελέσετε ένα επίσημο μέτρο της νεφρικής λειτουργίας, καθώς καμία από τις διαθέσιμες φόρμουλες δεν παρέχει αρκετά ακριβή αποτελέσματα. Ωστόσο, η επίσημη μέτρηση της λειτουργίας των νεφρών μπορεί να είναι επίπονη και / ή δαπανηρή. Σε αυτούς τους ασθενείς, θα μπορούσε να εξεταστεί η χρήση του CKD-EPICr-Cyst, καθώς αυτό αυξάνει την απόδοση της εκτίμησης.

Η δοσολογία του φαρμάκου πρέπει να προσαρμόζεται στη νεφρική λειτουργία για όλα τα φάρμακα που καθαρίζονται μόνα τους ή που έχουν ενεργούς μεταβολίτες που καθαρίζονται από τα νεφρά. Η ουραιμία μπορεί να επηρεάσει τη δέσμευση των πρωτεϊνών και επίσης, οι ηλικιωμένοι ασθενείς μπορεί να υποφέρουν από υποσιτισμό και υπο-αλβουμιδαιμία. Ως τέτοια, οι συγκεντρώσεις ελεύθερων φαρμάκων στον ορό, η δραστική μορφή, μπορεί να είναι υψηλότερες από το αναμενόμενο από τη μετρούμενη συνολική συγκέντρωση. Υπό αυτές τις συνθήκες, πρέπει να στοχεύονται χαμηλότερες συγκεντρώσεις ολικού φαρμάκου.

Τι δηλώνουν οι άλλες οδηγίες;

Καμία άλλη οδηγία δεν παρέχει οδηγίες για αυτόν τον συγκεκριμένο πληθυσμό ασθενών.

Προτάσεις για μελλοντική έρευνα

Φαρμακοκινητικές και φαρμακοκινητικές μελέτες για τη δοσολογία των πιο σχετικών φαρμάκων σε αδύναμους ηλικιωμένους ασθενείς

Γιατί αυτό το ερώτημα;

Οι απαντήσεις σε αυτό το ερώτημα θα καθοδηγήσουν τους κλινικούς ιατρούς σχετικά με τον τρόπο εκτίμησης του κινδύνου εξέλιξης της χρόνιας νεφρικής νόσου σε τελικό στάδιο νεφρικής ανεπάρκειας σε ηλικιωμένους ασθενείς. Ο επιπολασμός της CKD αυξάνεται με την ηλικία, αν και μόνο μια μειονότητα προχωρά στο ESKD. Μια ισχυρή μέθοδος για την ταυτοποίηση εκείνων που διατρέχουν υψηλό κίνδυνο προόδου θα επέτρεπε την εστιασμένη νευροπροστατευτική θεραπεία και την έγκαιρη προετοιμασία για RRT, εάν χρειάζεται. Εκείνοι που διατρέχουν χαμηλό κίνδυνο προόδου στο ESKD θα μπορούσαν να γλιτώσουν περιττές παρεμβάσεις. Η πρόβλεψη κινδύνου είναι προκλητική, καθώς η μείωση του GFR μπορεί να μην είναι γραμμική και η ταχεία μείωση μπορεί να συμβεί απρόβλεπτα που σχετίζεται με το AKI, ειδικά σε ηλικιωμένα άτομα που διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο AKI λόγω της υψηλής ευπάθειας και άλλων μακροπρόθεσμων συνθηκών. Ο ανταγωνιστικός κίνδυνος θανάτου είναι επίσης ένα ζήτημα. Σε άτομα άνω των 65 ετών, ο κίνδυνος ESKD μπορεί να υπερβεί μόνο τον θάνατο σε άτομα με GFR <15 mL / min / 1,73 m2. Οι ηλικιωμένοι συχνά αποκλείονται από μελέτες στις οποίες βασίζονται οι βαθμολογίες πρόβλεψης κινδύνου. Ως εκ τούτου, δεν είναι σαφές εάν οι τρέχουσες βαθμολογίες πρόβλεψης κινδύνου αποδίδουν ικανοποιητικά σε ηλικιωμένους.

Τι βρήκαμε;

ροσδιορίσαμε τρεις προοπτικές μελέτες κοόρτης [45–47] και πέντε αναδρομικές [48–52] που στόχευαν στον εντοπισμό παραγόντων κινδύνου ή / και στην ανάπτυξη βαθμολογίας πρόβλεψης κινδύνου για εξέλιξη στο ESKD σε κυρίως ηλικιωμένους. Όλες οι μελέτες προοπτικής και δύο αναδρομικές μελέτες [49, 52] αποκλείστηκαν από περαιτέρω εξέταση, επειδή δεν προσπάθησαν να αναπτύξουν μια βαθμολογία πρόβλεψης κινδύνου που ήταν κλινικά εφαρμόσιμη. Δύο αναδρομικές μελέτες ανέπτυξαν εξισώσεις πρόβλεψης που είχαν καλή απόδοση αλλά δεν μπορούν να προταθούν για κλινική εφαρμογή λόγω περιορισμών συμπεριλαμβανομένου του κινδύνου μεροληψίας, ελλείψεων δεδομένων και έλλειψης επαρκούς εξωτερικής επικύρωσης [48, 51]. Μια περαιτέρω αναδρομική μελέτη ανέλυσε δεδομένα από Καναδούς ενήλικες με eGFR 10–59 mL / min / 1,73 m2 για να αναπτύξει μια εξίσωση (KFRE) για την πρόβλεψη του κινδύνου ESKD σε 2 και 5 χρόνια [50]. Η 8-μεταβλητή KFRE (ηλικία, φύλο, eGFR, αλβουμινοουρία, ασβέστιο ορού, φωσφορικό ορό, όξινο ανθρακικό ορό και αλβουμίνη ορού) πέτυχε εξαιρετική διάκριση στην ανάπτυξη (c-στατιστική = 0,917) και κοόρτες επικύρωσης (c-στατιστική = 0,841). Μια 4-μεταβλητή KFRE (ηλικία, φύλο, eGFR και αλβουμινοουρία) είχε παρόμοια απόδοση (c-statistic = 0,91 και 0,84 σε ομάδες ανάπτυξης και επικύρωσης, αντίστοιχα) [53]. Η 8- και 4-μεταβλητή KFRE αποδόθηκε εξίσου καλά σε υποομάδες ηλικίας κάτω των 65 ετών και σε ηλικιωμένους ασθενείς. Η εξωτερική επικύρωση πραγματοποιήθηκε σε μια ολλανδική κοόρτη με στάδιο 3–5 CKD. Οι 8 και 4-μεταβλητές KFREs και οι δύο είχαν καλή απόδοση, προβλέποντας τον πενταετή κίνδυνο με καλή διάκριση (c-στατιστικά 0,89 και 0,88, αντίστοιχα) και βαθμονόμηση (διαφορά μεταξύ του προβλεπόμενου και του παρατηρούμενου κινδύνου 4,0 και 7,1%, αντίστοιχα). Περαιτέρω επικύρωση πραγματοποιήθηκε σε ένα σύνολο δεδομένων που περιελάμβανε 721 357 άτομα με στάδια CKD 3-5 με 31 μελέτες κοόρτης στη Βόρεια Αμερική, την Ασία, την Ευρώπη και την Αυστραλασία (CKD Prognosis Consortium). Η 4-μεταβλητή KFRE πέτυχε εξαιρετική διάκριση (συγκεντρώθηκε c-στατιστική 0,90 στα 2 χρόνια και 0,88 στα 5 χρόνια). Στις μεμονωμένες ομάδες, η διάκριση ήταν επίσης εξαιρετική, με c-στατιστικά> 0,80 σε όλες εκτός από δύο κοόρτες. Η 8-μεταβλητή KFRE είχε παρόμοια απόδοση. Η διάκριση ήταν παρόμοια σε υποομάδες ηλικίας κάτω των 65 ετών και σε ηλικιωμένους ασθενείς και για τα 4 και 8-μεταβλητά KFRE. Η βαθμονόμηση ήταν καλή στις κοόρτες της Βόρειας Αμερικής, αλλά οι KFRE υπερεκτίμησαν τον κίνδυνο σε ορισμένες κοόρτες εκτός της Βόρειας Αμερικής. Η προσθήκη ενός συντελεστή βαθμονόμησης βελτίωσε τη βαθμονόμηση στις ομάδες 12/15 και 10/13 εκτός Βορείου Αμερικής στα 2 και 5 έτη, αντίστοιχα [54]. Στην υποκίνηση της ομάδας ανάπτυξης κατευθυντήριων γραμμών του ERBP, πραγματοποιήθηκαν περαιτέρω αναλύσεις σε άτομα ηλικίας> 65 ετών με eGFR <45 mL / min / 1,73 m2 από συγκεντρωμένες μελέτες ευρωπαϊκών κοόρτων. Και οι δύο KFRE πέτυχαν εξαιρετική διάκριση (4-μεταβλητή KFRE: c-στατιστική 0,87 και 0,86 σε 2 και 5 χρόνια, αντίστοιχα, 8-μεταβλητή KFRE: c-στατιστική 0,88 και 0,86 σε 2 και 5 χρόνια, αντίστοιχα). Η βαθμονόμηση ήταν ελαφρώς καλύτερη με το 8-μεταβλητό KFRE και βελτιώθηκε και για τα δύο KFREs με την προσθήκη του συντελεστή βαθμονόμησης για πληθυσμούς εκτός Βόρειας Αμερικής (CKD-PC μη δημοσιευμένα δεδομένα).

How did we translate the evidence into the statement?

Τα KFRE που αναπτύχθηκαν από τους Tangri et al. [50] έχουν καλή απόδοση και έχουν επικυρωθεί, αν και απαιτούν την εφαρμογή ενός διορθωτικού συντελεστή σε πληθυσμούς εκτός Βόρειας Αμερικής. Οι αναλύσεις υποομάδων έχουν δείξει ότι αποδίδουν εξίσου καλά σε νεότερους και ηλικιωμένους. Απαιτούν μόνο βασικά δημογραφικά και εργαστηριακά δεδομένα, επιτρέποντας την εκτίμηση κινδύνου να δημιουργείται αυτόματα από εργαστηριακά συστήματα υπολογιστών. Το σκορ 8-μεταβλητών αποδόθηκε μόνο οριακά καλύτερα από το σκορ 4-μεταβλητών. Συνιστούμε συνεπώς το 4-μεταβλητό KFRE για κλινική χρήση.

Τι δηλώνουν οι άλλες οδηγίες;

Η κατευθυντήρια γραμμή για την κλινική πρακτική του KDIGO 2012 για την αξιολόγηση και τη διαχείριση της CKD συνιστά την έγκαιρη παραπομπή για τον προγραμματισμό θεραπείας νεφρικής αντικατάστασης (RRT) σε άτομα με προοδευτική CKD στα οποία ο κίνδυνος νεφρικής ανεπάρκειας εντός 1 έτους είναι 10-20% ή υψηλότερος, όπως καθορίζεται με επικυρωμένα εργαλεία πρόβλεψης κινδύνου (1Β), αλλά δεν συνιστά ένα συγκεκριμένο εργαλείο πρόβλεψης κινδύνου ούτε αναφέρεται στην οδηγία συγκεκριμένα σε ηλικιωμένα άτομα με προχωρημένο CKD [55].

Προτάσεις για μελλοντική έρευνα

1. Επικύρωση του KFRE σε μια προοπτική μελέτη ατόμων ηλικίας 65 ετών και άνω με GFR <45 mL / min / 1,73 m2.
2. Ανάπτυξη εξισώσεων για την πρόβλεψη του κινδύνου εξέλιξης του ESKD σε διάστημα 12 μηνών σε άτομα ηλικίας 65 ετών και άνω με GFR <45 mL / min / 1,73 m2. Μια τέτοια εξίσωση πρόβλεψης κινδύνου θα ήταν πολύτιμη για την ενημέρωση του χρόνου παραπομπής για σχηματισμό συριγγίων σε ηλικιωμένους που επιλέγουν να έχουν HD.
3. Ανάπτυξη εξισώσεων για την πρόβλεψη του κινδύνου θανάτου έναντι του ESKD σε άτομα ηλικίας 65 ετών και άνω με GFR <45 mL / min / 1,73 m2. Τέτοιες εξισώσεις θα ήταν εξαιρετικά πολύτιμες για τον εντοπισμό ατόμων που είναι πιο πιθανό να πεθάνουν από το να φτάσουν στο ESKD, που θα μπορούσαν να γλιτώσουν το άγχος της περιττής προετοιμασίας για RRT.

Συμβουλές για την κλινική πράξη

1. Η νεφρική λειτουργία δυνητικά μεταβάλλεται με τη πάροδο του χρόνου και θα πρέπει να παρακολουθείται διαδοχικά χρησιμοποιώντας την ίδια εξίσωση.
2. Οι εξισώσεις εκτίμησης της νεφρικής λειτουργίας δεν είναι αξιόπιστες σε ασθενείς με οξείες μεταβολές της νεφρικής λειτουργίας.
3. Η χρήση διαφορετικών εξισώσεων, ακόμη και αν είναι καλά τεκμηριωμένες, μπορεί να οδηγήσει σε διαφορετική σταδιοποίηση της χρόνιας νεφρικής νόσου για την ίδια τιμή κρεατινίνης στον ίδιο ασθενή.
4. Τα επίπεδα των φαρμάκων στον ορό εξαρτώνται από την απόλυτη και όχι από τη προσαρμοσμένη για την επιφάνεια σώματος κάθαρση.
5. Με εξαίρεση την εξίσωση Cockcroft & Gault, οι εξισώσεις υπολογισμού του eGFR το εκτιμούν σε ml/min/1,73m² προσαρμοσμένο για την επιφάνεια σώματος (BSA). H δοσολογία φαρμάκων απαιτεί προσαρμογή σε αναλογία με την απόλυτη κάθαρση σε μονάδες ml/min. Για να μετατρέψετε το eGFR σε απόλυτη κάθαρση, πολλαπλασιάστε το eGFR με BSA /1.73.

Γιατί αυτό το ερώτημα;

Οι μέθοδοι για την ακριβή εκτίμηση της πραγματικής GFR (Cr-EDTA, κάθαρση ινουλίνης ή Tc-DPTA) δεν είναι πρακτικές για χρήση σε κλινική πρακτική ρουτίνας. Διάφοροι τύποι, με βάση την κρεατινίνη και / ή την κυστατίνη, χρησιμοποιούνται ευρέως, αλλά δεν υπάρχει συναίνεση σχετικά με το ποια φόρμουλα πρέπει να χρησιμοποιείται σε ηλικιωμένους ασθενείς με προχωρημένο CKD. Καθώς η γήρανση σχετίζεται με τη μείωση του GFR, αλλά και με τη μειωμένη παραγωγή κρεατινίνης λόγω απώλειας μυϊκής μάζας και μειωμένης πρόσληψης τροφής, οι συστάσεις για τον γενικό πληθυσμό δεν μπορούν να μεταφερθούν σε αυτήν την υποομάδα. Επιπλέον, οι ηλικιωμένοι ασθενείς με προχωρημένη CKD έχουν ως επί το πλείστον υψηλή κατανάλωση φαρμάκων. Ως εκ τούτου, η διαχείριση της CKD, οι πρακτικές παραπομπής και η ακριβής δοσολογία των φαρμάκων που εκκρίνονται από νεφρούς, ενδέχεται να τεθούν σε κίνδυνο εάν η νεφρική λειτουργία δεν εκτιμηθεί σωστά.

Τι βρήκαμε;

Βρήκαμε 30 μελέτες, including 27 observational, noncomparative, cross-sectional studies, 2 observational comparative studies with prospective cohorts and 1 retrospective observational comparative study addressing our question. Two studies looked at the importance of the creatinine assay methodology on the interpretation of estimated GFR [16, 17]. The method used was found to influence the bias and accuracy of estimating equations but not the precision (as explained below). Of the 30 studies included, 11 used an enzymatic assay, 12 the Jaffe method, 5 used a combination, while 3 did not specify. Whether different cystatin assays have similar discrepancies in bias, accuracy and precision has not been reviewed so far in the population of older patients with advanced CKD (eGFR <45 mL/min/1.73 m2). Five studies [18–22] related estimated GFR to clinical outcome in older patients, four of which studied survival in populations defined according to GFR estimated by different equations. Cystatin-based formulae were assessed in four studies [18, 20, 21, 23]. All demonstrated better correlation with survival using cystatin-based formulae compared with those that were purely creatinine based. Twenty-three studies [24–44] looked at the bias (the difference between the mean of the measurements and the reference value), precision (the range of the difference) and accuracy (the closeness of a measurement to the true GFR) of different GFR estimating equations in relation to measured GFR. Forty-six different GFR estimating equations were studied, including those based purely on creatinine, purely on cystatin and those based on both (Cr-Cyst). Direct comparisons were confounded by the use of different creatinine assays, use of six different gold standards and use of different methodologies to describe bias, accuracy and precision, giving rise to an underlying theme of multiple conflicts in the interpretation of results. Thirteen studies [25, 28–30, 32, 33, 35–37, 39, 41, 42, 44] included a bias comparison between the commonly used MDRD and CKD-EPI formulae against a gold standard. Nine demonstrated that CKD-EPICr had less bias than MDRD, three found to the contrary and one found equivalent bias. In 10 studies, bias was positive, indicating that both MDRD and CKD-EPI overestimated GFR in older patient populations, whilst in another study [32] bias was negative for both and in another [44] negative for CKD-EPI but positive for MDRD. There were also conflicts in the interpretation of results from equations including cystatin. CKD-EPICr-Cyst was used in five studies [28, 29, 32, 42, 44] deploying a variety of creatinine assays and gold standard methods of GFR estimation. The results were conflicting and provide no basis to suggest that using CKD-EPICr-Cyst improves bias with respect to CKD-EPICr. The same was not true with respect to accuracy and precision. Each of these studies including a CKD-EPICr and CKD-EPICr-Cyst among the comparator equations demonstrated an improvement in precision and accuracy for CKD-EPICr-Cyst over CKD-EPICr, though this should be interpreted cautiously given the variety of creatinine assays and gold standard methods used. For drug dosing, the equation that matches the one used during drug development and/or the drug insert should take precedence, though adequate information is often not sufficiently available. Cockcroft-Gault creatinine clearance estimates are the most frequently used in the assessment of kidney function during drug development and may be even most accurate in older patients [30, 40]. A high prevalence of dose calculation errors of 10 commonly prescribed drugs has been described for both MDRD (28.6%) and CKD-EPI (22.9%) when substituted for manufacturer-recommended Cockcroft-Gault creatinine clearance estimates during dose calculation in older patients.

How did we translate the evidence into the statement?

Οι ηλικιωμένοι ασθενείς μπορεί να έχουν διαφορετική (χαμηλότερη) παραγωγή κρεατινίνης, με βάση τη χαμηλότερη μυϊκή μάζα, τη λιγότερη σωματική δραστηριότητα και τη μειωμένη πρόσληψη τροφής. Όλα αυτά ενδέχεται να επηρεάσουν τη σχέση μεταξύ κρεατινίνης ορού και GFR. Οι αποκλίσεις είναι δύσκολο να προβλεφθούν, καθώς εξαρτώνται περισσότερο από την ανθρωπομετρία, τη διατροφική κατάσταση και την αδυναμία παρά την ημερολογιακή ηλικία.

Ως εκ τούτου, μόνο η κρεατινίνη του ορού μπορεί να είναι ανεπαρκής για να έχει σωστή εκτίμηση της GFR σε ηλικιωμένο άτομο.

Τα στοιχεία δείχνουν ότι δεν υπάρχει τύπος που να αποδίδει με συνέπεια καλύτερα από άλλους. Η σχετική απόδοση επηρεάζεται από τη μεθοδολογία για τη μέτρηση της κρεατινίνης και του συνδυασμού περιπτώσεων της μεγαλύτερης ηλικίας ασθενούς (ασθενές έναντι ασθενών ηλικιωμένων ασθενών, στάδιο CKD, ηλικία). Ουσιαστική επαναταξινόμηση σε στάδια CKD έχει αποδειχθεί όταν χρησιμοποιείται ένας έναντι άλλου τύπου, αλλά κανένας τύπος δεν ξεπερνά σταθερά τους άλλους.

Εάν η ακριβής γνώση της λειτουργίας των νεφρών είναι απαραίτητη, η ομάδα κατευθυντήριων γραμμών κρίνει ότι είναι καλύτερο να εκτελέσετε ένα επίσημο μέτρο της νεφρικής λειτουργίας, καθώς καμία από τις διαθέσιμες φόρμουλες δεν παρέχει αρκετά ακριβή αποτελέσματα. Ωστόσο, η επίσημη μέτρηση της λειτουργίας των νεφρών μπορεί να είναι επίπονη και / ή δαπανηρή. Σε αυτούς τους ασθενείς, θα μπορούσε να εξεταστεί η χρήση του CKD-EPICr-Cyst, καθώς αυτό αυξάνει την απόδοση της εκτίμησης.

Η δοσολογία του φαρμάκου πρέπει να προσαρμόζεται στη νεφρική λειτουργία για όλα τα φάρμακα που καθαρίζονται μόνα τους ή που έχουν ενεργούς μεταβολίτες που καθαρίζονται από τα νεφρά. Η ουραιμία μπορεί να επηρεάσει τη δέσμευση των πρωτεϊνών και επίσης, οι ηλικιωμένοι ασθενείς μπορεί να υποφέρουν από υποσιτισμό και υπο-αλβουμιδαιμία. Ως τέτοια, οι συγκεντρώσεις ελεύθερων φαρμάκων στον ορό, η δραστική μορφή, μπορεί να είναι υψηλότερες από το αναμενόμενο από τη μετρούμενη συνολική συγκέντρωση. Υπό αυτές τις συνθήκες, πρέπει να στοχεύονται χαμηλότερες συγκεντρώσεις ολικού φαρμάκου.

Τι δηλώνουν οι άλλες οδηγίες;

Καμία άλλη οδηγία δεν παρέχει οδηγίες για αυτόν τον συγκεκριμένο πληθυσμό ασθενών.

Προτάσεις για μελλοντική έρευνα

Φαρμακοκινητικές και φαρμακοκινητικές μελέτες για τη δοσολογία των πιο σχετικών φαρμάκων σε αδύναμους ηλικιωμένους ασθενείς

Συμβουλές για την κλινική πράξη

1. Η νεφρική λειτουργία δυνητικά μεταβάλλεται με τη πάροδο του χρόνου και θα πρέπει να παρακολουθείται διαδοχικά χρησιμοποιώντας την ίδια εξίσωση.
2. Οι εξισώσεις εκτίμησης της νεφρικής λειτουργίας δεν είναι αξιόπιστες σε ασθενείς με οξείες μεταβολές της νεφρικής λειτουργίας.
3. Η χρήση διαφορετικών εξισώσεων, ακόμη και αν είναι καλά τεκμηριωμένες, μπορεί να οδηγήσει σε διαφορετική σταδιοποίηση της χρόνιας νεφρικής νόσου για την ίδια τιμή κρεατινίνης στον ίδιο ασθενή.
4. Τα επίπεδα των φαρμάκων στον ορό εξαρτώνται από την απόλυτη και όχι από τη προσαρμοσμένη για την επιφάνεια σώματος κάθαρση.
5. Με εξαίρεση την εξίσωση Cockcroft & Gault, οι εξισώσεις υπολογισμού του eGFR το εκτιμούν σε ml/min/1,73m² προσαρμοσμένο για την επιφάνεια σώματος (BSA). H δοσολογία φαρμάκων απαιτεί προσαρμογή σε αναλογία με την απόλυτη κάθαρση σε μονάδες ml/min. Για να μετατρέψετε το eGFR σε απόλυτη κάθαρση, πολλαπλασιάστε το eGFR με BSA /1.73.

Γιατί αυτό το ερώτημα;

Οι μέθοδοι για την ακριβή εκτίμηση της πραγματικής GFR (Cr-EDTA, κάθαρση ινουλίνης ή Tc-DPTA) δεν είναι πρακτικές για χρήση σε κλινική πρακτική ρουτίνας. Διάφοροι τύποι, με βάση την κρεατινίνη και / ή την κυστατίνη, χρησιμοποιούνται ευρέως, αλλά δεν υπάρχει συναίνεση σχετικά με το ποια φόρμουλα πρέπει να χρησιμοποιείται σε ηλικιωμένους ασθενείς με προχωρημένο CKD. Καθώς η γήρανση σχετίζεται με τη μείωση του GFR, αλλά και με τη μειωμένη παραγωγή κρεατινίνης λόγω απώλειας μυϊκής μάζας και μειωμένης πρόσληψης τροφής, οι συστάσεις για τον γενικό πληθυσμό δεν μπορούν να μεταφερθούν σε αυτήν την υποομάδα. Επιπλέον, οι ηλικιωμένοι ασθενείς με προχωρημένη CKD έχουν ως επί το πλείστον υψηλή κατανάλωση φαρμάκων. Ως εκ τούτου, η διαχείριση της CKD, οι πρακτικές παραπομπής και η ακριβής δοσολογία των φαρμάκων που εκκρίνονται από νεφρούς, ενδέχεται να τεθούν σε κίνδυνο εάν η νεφρική λειτουργία δεν εκτιμηθεί σωστά.

Τι βρήκαμε;

Βρήκαμε 30 μελέτες, including 27 observational, noncomparative, cross-sectional studies, 2 observational comparative studies with prospective cohorts and 1 retrospective observational comparative study addressing our question. Two studies looked at the importance of the creatinine assay methodology on the interpretation of estimated GFR [16, 17]. The method used was found to influence the bias and accuracy of estimating equations but not the precision (as explained below). Of the 30 studies included, 11 used an enzymatic assay, 12 the Jaffe method, 5 used a combination, while 3 did not specify. Whether different cystatin assays have similar discrepancies in bias, accuracy and precision has not been reviewed so far in the population of older patients with advanced CKD (eGFR <45 mL/min/1.73 m2). Five studies [18–22] related estimated GFR to clinical outcome in older patients, four of which studied survival in populations defined according to GFR estimated by different equations. Cystatin-based formulae were assessed in four studies [18, 20, 21, 23]. All demonstrated better correlation with survival using cystatin-based formulae compared with those that were purely creatinine based. Twenty-three studies [24–44] looked at the bias (the difference between the mean of the measurements and the reference value), precision (the range of the difference) and accuracy (the closeness of a measurement to the true GFR) of different GFR estimating equations in relation to measured GFR. Forty-six different GFR estimating equations were studied, including those based purely on creatinine, purely on cystatin and those based on both (Cr-Cyst). Direct comparisons were confounded by the use of different creatinine assays, use of six different gold standards and use of different methodologies to describe bias, accuracy and precision, giving rise to an underlying theme of multiple conflicts in the interpretation of results. Thirteen studies [25, 28–30, 32, 33, 35–37, 39, 41, 42, 44] included a bias comparison between the commonly used MDRD and CKD-EPI formulae against a gold standard. Nine demonstrated that CKD-EPICr had less bias than MDRD, three found to the contrary and one found equivalent bias. In 10 studies, bias was positive, indicating that both MDRD and CKD-EPI overestimated GFR in older patient populations, whilst in another study [32] bias was negative for both and in another [44] negative for CKD-EPI but positive for MDRD. There were also conflicts in the interpretation of results from equations including cystatin. CKD-EPICr-Cyst was used in five studies [28, 29, 32, 42, 44] deploying a variety of creatinine assays and gold standard methods of GFR estimation. The results were conflicting and provide no basis to suggest that using CKD-EPICr-Cyst improves bias with respect to CKD-EPICr. The same was not true with respect to accuracy and precision. Each of these studies including a CKD-EPICr and CKD-EPICr-Cyst among the comparator equations demonstrated an improvement in precision and accuracy for CKD-EPICr-Cyst over CKD-EPICr, though this should be interpreted cautiously given the variety of creatinine assays and gold standard methods used. For drug dosing, the equation that matches the one used during drug development and/or the drug insert should take precedence, though adequate information is often not sufficiently available. Cockcroft-Gault creatinine clearance estimates are the most frequently used in the assessment of kidney function during drug development and may be even most accurate in older patients [30, 40]. A high prevalence of dose calculation errors of 10 commonly prescribed drugs has been described for both MDRD (28.6%) and CKD-EPI (22.9%) when substituted for manufacturer-recommended Cockcroft-Gault creatinine clearance estimates during dose calculation in older patients.

How did we translate the evidence into the statement?

Οι ηλικιωμένοι ασθενείς μπορεί να έχουν διαφορετική (χαμηλότερη) παραγωγή κρεατινίνης, με βάση τη χαμηλότερη μυϊκή μάζα, τη λιγότερη σωματική δραστηριότητα και τη μειωμένη πρόσληψη τροφής. Όλα αυτά ενδέχεται να επηρεάσουν τη σχέση μεταξύ κρεατινίνης ορού και GFR. Οι αποκλίσεις είναι δύσκολο να προβλεφθούν, καθώς εξαρτώνται περισσότερο από την ανθρωπομετρία, τη διατροφική κατάσταση και την αδυναμία παρά την ημερολογιακή ηλικία.

Ως εκ τούτου, μόνο η κρεατινίνη του ορού μπορεί να είναι ανεπαρκής για να έχει σωστή εκτίμηση της GFR σε ηλικιωμένο άτομο.

Τα στοιχεία δείχνουν ότι δεν υπάρχει τύπος που να αποδίδει με συνέπεια καλύτερα από άλλους. Η σχετική απόδοση επηρεάζεται από τη μεθοδολογία για τη μέτρηση της κρεατινίνης και του συνδυασμού περιπτώσεων της μεγαλύτερης ηλικίας ασθενούς (ασθενές έναντι ασθενών ηλικιωμένων ασθενών, στάδιο CKD, ηλικία). Ουσιαστική επαναταξινόμηση σε στάδια CKD έχει αποδειχθεί όταν χρησιμοποιείται ένας έναντι άλλου τύπου, αλλά κανένας τύπος δεν ξεπερνά σταθερά τους άλλους.

Εάν η ακριβής γνώση της λειτουργίας των νεφρών είναι απαραίτητη, η ομάδα κατευθυντήριων γραμμών κρίνει ότι είναι καλύτερο να εκτελέσετε ένα επίσημο μέτρο της νεφρικής λειτουργίας, καθώς καμία από τις διαθέσιμες φόρμουλες δεν παρέχει αρκετά ακριβή αποτελέσματα. Ωστόσο, η επίσημη μέτρηση της λειτουργίας των νεφρών μπορεί να είναι επίπονη και / ή δαπανηρή. Σε αυτούς τους ασθενείς, θα μπορούσε να εξεταστεί η χρήση του CKD-EPICr-Cyst, καθώς αυτό αυξάνει την απόδοση της εκτίμησης.

Η δοσολογία του φαρμάκου πρέπει να προσαρμόζεται στη νεφρική λειτουργία για όλα τα φάρμακα που καθαρίζονται μόνα τους ή που έχουν ενεργούς μεταβολίτες που καθαρίζονται από τα νεφρά. Η ουραιμία μπορεί να επηρεάσει τη δέσμευση των πρωτεϊνών και επίσης, οι ηλικιωμένοι ασθενείς μπορεί να υποφέρουν από υποσιτισμό και υπο-αλβουμιδαιμία. Ως τέτοια, οι συγκεντρώσεις ελεύθερων φαρμάκων στον ορό, η δραστική μορφή, μπορεί να είναι υψηλότερες από το αναμενόμενο από τη μετρούμενη συνολική συγκέντρωση. Υπό αυτές τις συνθήκες, πρέπει να στοχεύονται χαμηλότερες συγκεντρώσεις ολικού φαρμάκου.

Τι δηλώνουν οι άλλες οδηγίες;

Καμία άλλη οδηγία δεν παρέχει οδηγίες για αυτόν τον συγκεκριμένο πληθυσμό ασθενών.

Προτάσεις για μελλοντική έρευνα

Φαρμακοκινητικές και φαρμακοκινητικές μελέτες για τη δοσολογία των πιο σχετικών φαρμάκων σε αδύναμους ηλικιωμένους ασθενείς

Συμβουλές για την κλινική πράξη

1. Η νεφρική λειτουργία δυνητικά μεταβάλλεται με τη πάροδο του χρόνου και θα πρέπει να παρακολουθείται διαδοχικά χρησιμοποιώντας την ίδια εξίσωση.
2. Οι εξισώσεις εκτίμησης της νεφρικής λειτουργίας δεν είναι αξιόπιστες σε ασθενείς με οξείες μεταβολές της νεφρικής λειτουργίας.
3. Η χρήση διαφορετικών εξισώσεων, ακόμη και αν είναι καλά τεκμηριωμένες, μπορεί να οδηγήσει σε διαφορετική σταδιοποίηση της χρόνιας νεφρικής νόσου για την ίδια τιμή κρεατινίνης στον ίδιο ασθενή.
4. Τα επίπεδα των φαρμάκων στον ορό εξαρτώνται από την απόλυτη και όχι από τη προσαρμοσμένη για την επιφάνεια σώματος κάθαρση.
5. Με εξαίρεση την εξίσωση Cockcroft & Gault, οι εξισώσεις υπολογισμού του eGFR το εκτιμούν σε ml/min/1,73m² προσαρμοσμένο για την επιφάνεια σώματος (BSA). H δοσολογία φαρμάκων απαιτεί προσαρμογή σε αναλογία με την απόλυτη κάθαρση σε μονάδες ml/min. Για να μετατρέψετε το eGFR σε απόλυτη κάθαρση, πολλαπλασιάστε το eGFR με BSA /1.73.

Γιατί αυτό το ερώτημα;

Οι μέθοδοι για την ακριβή εκτίμηση της πραγματικής GFR (Cr-EDTA, κάθαρση ινουλίνης ή Tc-DPTA) δεν είναι πρακτικές για χρήση σε κλινική πρακτική ρουτίνας. Διάφοροι τύποι, με βάση την κρεατινίνη και / ή την κυστατίνη, χρησιμοποιούνται ευρέως, αλλά δεν υπάρχει συναίνεση σχετικά με το ποια φόρμουλα πρέπει να χρησιμοποιείται σε ηλικιωμένους ασθενείς με προχωρημένο CKD. Καθώς η γήρανση σχετίζεται με τη μείωση του GFR, αλλά και με τη μειωμένη παραγωγή κρεατινίνης λόγω απώλειας μυϊκής μάζας και μειωμένης πρόσληψης τροφής, οι συστάσεις για τον γενικό πληθυσμό δεν μπορούν να μεταφερθούν σε αυτήν την υποομάδα. Επιπλέον, οι ηλικιωμένοι ασθενείς με προχωρημένη CKD έχουν ως επί το πλείστον υψηλή κατανάλωση φαρμάκων. Ως εκ τούτου, η διαχείριση της CKD, οι πρακτικές παραπομπής και η ακριβής δοσολογία των φαρμάκων που εκκρίνονται από νεφρούς, ενδέχεται να τεθούν σε κίνδυνο εάν η νεφρική λειτουργία δεν εκτιμηθεί σωστά.

Τι βρήκαμε;

Βρήκαμε 30 μελέτες, including 27 observational, noncomparative, cross-sectional studies, 2 observational comparative studies with prospective cohorts and 1 retrospective observational comparative study addressing our question. Two studies looked at the importance of the creatinine assay methodology on the interpretation of estimated GFR [16, 17]. The method used was found to influence the bias and accuracy of estimating equations but not the precision (as explained below). Of the 30 studies included, 11 used an enzymatic assay, 12 the Jaffe method, 5 used a combination, while 3 did not specify. Whether different cystatin assays have similar discrepancies in bias, accuracy and precision has not been reviewed so far in the population of older patients with advanced CKD (eGFR <45 mL/min/1.73 m2). Five studies [18–22] related estimated GFR to clinical outcome in older patients, four of which studied survival in populations defined according to GFR estimated by different equations. Cystatin-based formulae were assessed in four studies [18, 20, 21, 23]. All demonstrated better correlation with survival using cystatin-based formulae compared with those that were purely creatinine based. Twenty-three studies [24–44] looked at the bias (the difference between the mean of the measurements and the reference value), precision (the range of the difference) and accuracy (the closeness of a measurement to the true GFR) of different GFR estimating equations in relation to measured GFR. Forty-six different GFR estimating equations were studied, including those based purely on creatinine, purely on cystatin and those based on both (Cr-Cyst). Direct comparisons were confounded by the use of different creatinine assays, use of six different gold standards and use of different methodologies to describe bias, accuracy and precision, giving rise to an underlying theme of multiple conflicts in the interpretation of results. Thirteen studies [25, 28–30, 32, 33, 35–37, 39, 41, 42, 44] included a bias comparison between the commonly used MDRD and CKD-EPI formulae against a gold standard. Nine demonstrated that CKD-EPICr had less bias than MDRD, three found to the contrary and one found equivalent bias. In 10 studies, bias was positive, indicating that both MDRD and CKD-EPI overestimated GFR in older patient populations, whilst in another study [32] bias was negative for both and in another [44] negative for CKD-EPI but positive for MDRD. There were also conflicts in the interpretation of results from equations including cystatin. CKD-EPICr-Cyst was used in five studies [28, 29, 32, 42, 44] deploying a variety of creatinine assays and gold standard methods of GFR estimation. The results were conflicting and provide no basis to suggest that using CKD-EPICr-Cyst improves bias with respect to CKD-EPICr. The same was not true with respect to accuracy and precision. Each of these studies including a CKD-EPICr and CKD-EPICr-Cyst among the comparator equations demonstrated an improvement in precision and accuracy for CKD-EPICr-Cyst over CKD-EPICr, though this should be interpreted cautiously given the variety of creatinine assays and gold standard methods used. For drug dosing, the equation that matches the one used during drug development and/or the drug insert should take precedence, though adequate information is often not sufficiently available. Cockcroft-Gault creatinine clearance estimates are the most frequently used in the assessment of kidney function during drug development and may be even most accurate in older patients [30, 40]. A high prevalence of dose calculation errors of 10 commonly prescribed drugs has been described for both MDRD (28.6%) and CKD-EPI (22.9%) when substituted for manufacturer-recommended Cockcroft-Gault creatinine clearance estimates during dose calculation in older patients.

How did we translate the evidence into the statement?

Οι ηλικιωμένοι ασθενείς μπορεί να έχουν διαφορετική (χαμηλότερη) παραγωγή κρεατινίνης, με βάση τη χαμηλότερη μυϊκή μάζα, τη λιγότερη σωματική δραστηριότητα και τη μειωμένη πρόσληψη τροφής. Όλα αυτά ενδέχεται να επηρεάσουν τη σχέση μεταξύ κρεατινίνης ορού και GFR. Οι αποκλίσεις είναι δύσκολο να προβλεφθούν, καθώς εξαρτώνται περισσότερο από την ανθρωπομετρία, τη διατροφική κατάσταση και την αδυναμία παρά την ημερολογιακή ηλικία.

Ως εκ τούτου, μόνο η κρεατινίνη του ορού μπορεί να είναι ανεπαρκής για να έχει σωστή εκτίμηση της GFR σε ηλικιωμένο άτομο.

Τα στοιχεία δείχνουν ότι δεν υπάρχει τύπος που να αποδίδει με συνέπεια καλύτερα από άλλους. Η σχετική απόδοση επηρεάζεται από τη μεθοδολογία για τη μέτρηση της κρεατινίνης και του συνδυασμού περιπτώσεων της μεγαλύτερης ηλικίας ασθενούς (ασθενές έναντι ασθενών ηλικιωμένων ασθενών, στάδιο CKD, ηλικία). Ουσιαστική επαναταξινόμηση σε στάδια CKD έχει αποδειχθεί όταν χρησιμοποιείται ένας έναντι άλλου τύπου, αλλά κανένας τύπος δεν ξεπερνά σταθερά τους άλλους.

Εάν η ακριβής γνώση της λειτουργίας των νεφρών είναι απαραίτητη, η ομάδα κατευθυντήριων γραμμών κρίνει ότι είναι καλύτερο να εκτελέσετε ένα επίσημο μέτρο της νεφρικής λειτουργίας, καθώς καμία από τις διαθέσιμες φόρμουλες δεν παρέχει αρκετά ακριβή αποτελέσματα. Ωστόσο, η επίσημη μέτρηση της λειτουργίας των νεφρών μπορεί να είναι επίπονη και / ή δαπανηρή. Σε αυτούς τους ασθενείς, θα μπορούσε να εξεταστεί η χρήση του CKD-EPICr-Cyst, καθώς αυτό αυξάνει την απόδοση της εκτίμησης.

Η δοσολογία του φαρμάκου πρέπει να προσαρμόζεται στη νεφρική λειτουργία για όλα τα φάρμακα που καθαρίζονται μόνα τους ή που έχουν ενεργούς μεταβολίτες που καθαρίζονται από τα νεφρά. Η ουραιμία μπορεί να επηρεάσει τη δέσμευση των πρωτεϊνών και επίσης, οι ηλικιωμένοι ασθενείς μπορεί να υποφέρουν από υποσιτισμό και υπο-αλβουμιδαιμία. Ως τέτοια, οι συγκεντρώσεις ελεύθερων φαρμάκων στον ορό, η δραστική μορφή, μπορεί να είναι υψηλότερες από το αναμενόμενο από τη μετρούμενη συνολική συγκέντρωση. Υπό αυτές τις συνθήκες, πρέπει να στοχεύονται χαμηλότερες συγκεντρώσεις ολικού φαρμάκου.

Τι δηλώνουν οι άλλες οδηγίες;

Καμία άλλη οδηγία δεν παρέχει οδηγίες για αυτόν τον συγκεκριμένο πληθυσμό ασθενών.

Προτάσεις για μελλοντική έρευνα

Φαρμακοκινητικές και φαρμακοκινητικές μελέτες για τη δοσολογία των πιο σχετικών φαρμάκων σε αδύναμους ηλικιωμένους ασθενείς

Συμβουλές για την κλινική πράξη

1. Η νεφρική λειτουργία δυνητικά μεταβάλλεται με τη πάροδο του χρόνου και θα πρέπει να παρακολουθείται διαδοχικά χρησιμοποιώντας την ίδια εξίσωση.
2. Οι εξισώσεις εκτίμησης της νεφρικής λειτουργίας δεν είναι αξιόπιστες σε ασθενείς με οξείες μεταβολές της νεφρικής λειτουργίας.
3. Η χρήση διαφορετικών εξισώσεων, ακόμη και αν είναι καλά τεκμηριωμένες, μπορεί να οδηγήσει σε διαφορετική σταδιοποίηση της χρόνιας νεφρικής νόσου για την ίδια τιμή κρεατινίνης στον ίδιο ασθενή.
4. Τα επίπεδα των φαρμάκων στον ορό εξαρτώνται από την απόλυτη και όχι από τη προσαρμοσμένη για την επιφάνεια σώματος κάθαρση.
5. Με εξαίρεση την εξίσωση Cockcroft & Gault, οι εξισώσεις υπολογισμού του eGFR το εκτιμούν σε ml/min/1,73m² προσαρμοσμένο για την επιφάνεια σώματος (BSA). H δοσολογία φαρμάκων απαιτεί προσαρμογή σε αναλογία με την απόλυτη κάθαρση σε μονάδες ml/min. Για να μετατρέψετε το eGFR σε απόλυτη κάθαρση, πολλαπλασιάστε το eGFR με BSA /1.73.

Γιατί αυτό το ερώτημα;

Οι μέθοδοι για την ακριβή εκτίμηση της πραγματικής GFR (Cr-EDTA, κάθαρση ινουλίνης ή Tc-DPTA) δεν είναι πρακτικές για χρήση σε κλινική πρακτική ρουτίνας. Διάφοροι τύποι, με βάση την κρεατινίνη και / ή την κυστατίνη, χρησιμοποιούνται ευρέως, αλλά δεν υπάρχει συναίνεση σχετικά με το ποια φόρμουλα πρέπει να χρησιμοποιείται σε ηλικιωμένους ασθενείς με προχωρημένο CKD. Καθώς η γήρανση σχετίζεται με τη μείωση του GFR, αλλά και με τη μειωμένη παραγωγή κρεατινίνης λόγω απώλειας μυϊκής μάζας και μειωμένης πρόσληψης τροφής, οι συστάσεις για τον γενικό πληθυσμό δεν μπορούν να μεταφερθούν σε αυτήν την υποομάδα. Επιπλέον, οι ηλικιωμένοι ασθενείς με προχωρημένη CKD έχουν ως επί το πλείστον υψηλή κατανάλωση φαρμάκων. Ως εκ τούτου, η διαχείριση της CKD, οι πρακτικές παραπομπής και η ακριβής δοσολογία των φαρμάκων που εκκρίνονται από νεφρούς, ενδέχεται να τεθούν σε κίνδυνο εάν η νεφρική λειτουργία δεν εκτιμηθεί σωστά.

Τι βρήκαμε;

Βρήκαμε 30 μελέτες, including 27 observational, noncomparative, cross-sectional studies, 2 observational comparative studies with prospective cohorts and 1 retrospective observational comparative study addressing our question. Two studies looked at the importance of the creatinine assay methodology on the interpretation of estimated GFR [16, 17]. The method used was found to influence the bias and accuracy of estimating equations but not the precision (as explained below). Of the 30 studies included, 11 used an enzymatic assay, 12 the Jaffe method, 5 used a combination, while 3 did not specify. Whether different cystatin assays have similar discrepancies in bias, accuracy and precision has not been reviewed so far in the population of older patients with advanced CKD (eGFR <45 mL/min/1.73 m2). Five studies [18–22] related estimated GFR to clinical outcome in older patients, four of which studied survival in populations defined according to GFR estimated by different equations. Cystatin-based formulae were assessed in four studies [18, 20, 21, 23]. All demonstrated better correlation with survival using cystatin-based formulae compared with those that were purely creatinine based. Twenty-three studies [24–44] looked at the bias (the difference between the mean of the measurements and the reference value), precision (the range of the difference) and accuracy (the closeness of a measurement to the true GFR) of different GFR estimating equations in relation to measured GFR. Forty-six different GFR estimating equations were studied, including those based purely on creatinine, purely on cystatin and those based on both (Cr-Cyst). Direct comparisons were confounded by the use of different creatinine assays, use of six different gold standards and use of different methodologies to describe bias, accuracy and precision, giving rise to an underlying theme of multiple conflicts in the interpretation of results. Thirteen studies [25, 28–30, 32, 33, 35–37, 39, 41, 42, 44] included a bias comparison between the commonly used MDRD and CKD-EPI formulae against a gold standard. Nine demonstrated that CKD-EPICr had less bias than MDRD, three found to the contrary and one found equivalent bias. In 10 studies, bias was positive, indicating that both MDRD and CKD-EPI overestimated GFR in older patient populations, whilst in another study [32] bias was negative for both and in another [44] negative for CKD-EPI but positive for MDRD. There were also conflicts in the interpretation of results from equations including cystatin. CKD-EPICr-Cyst was used in five studies [28, 29, 32, 42, 44] deploying a variety of creatinine assays and gold standard methods of GFR estimation. The results were conflicting and provide no basis to suggest that using CKD-EPICr-Cyst improves bias with respect to CKD-EPICr. The same was not true with respect to accuracy and precision. Each of these studies including a CKD-EPICr and CKD-EPICr-Cyst among the comparator equations demonstrated an improvement in precision and accuracy for CKD-EPICr-Cyst over CKD-EPICr, though this should be interpreted cautiously given the variety of creatinine assays and gold standard methods used. For drug dosing, the equation that matches the one used during drug development and/or the drug insert should take precedence, though adequate information is often not sufficiently available. Cockcroft-Gault creatinine clearance estimates are the most frequently used in the assessment of kidney function during drug development and may be even most accurate in older patients [30, 40]. A high prevalence of dose calculation errors of 10 commonly prescribed drugs has been described for both MDRD (28.6%) and CKD-EPI (22.9%) when substituted for manufacturer-recommended Cockcroft-Gault creatinine clearance estimates during dose calculation in older patients.

How did we translate the evidence into the statement?

Οι ηλικιωμένοι ασθενείς μπορεί να έχουν διαφορετική (χαμηλότερη) παραγωγή κρεατινίνης, με βάση τη χαμηλότερη μυϊκή μάζα, τη λιγότερη σωματική δραστηριότητα και τη μειωμένη πρόσληψη τροφής. Όλα αυτά ενδέχεται να επηρεάσουν τη σχέση μεταξύ κρεατινίνης ορού και GFR. Οι αποκλίσεις είναι δύσκολο να προβλεφθούν, καθώς εξαρτώνται περισσότερο από την ανθρωπομετρία, τη διατροφική κατάσταση και την αδυναμία παρά την ημερολογιακή ηλικία.

Ως εκ τούτου, μόνο η κρεατινίνη του ορού μπορεί να είναι ανεπαρκής για να έχει σωστή εκτίμηση της GFR σε ηλικιωμένο άτομο.

Τα στοιχεία δείχνουν ότι δεν υπάρχει τύπος που να αποδίδει με συνέπεια καλύτερα από άλλους. Η σχετική απόδοση επηρεάζεται από τη μεθοδολογία για τη μέτρηση της κρεατινίνης και του συνδυασμού περιπτώσεων της μεγαλύτερης ηλικίας ασθενούς (ασθενές έναντι ασθενών ηλικιωμένων ασθενών, στάδιο CKD, ηλικία). Ουσιαστική επαναταξινόμηση σε στάδια CKD έχει αποδειχθεί όταν χρησιμοποιείται ένας έναντι άλλου τύπου, αλλά κανένας τύπος δεν ξεπερνά σταθερά τους άλλους.

Εάν η ακριβής γνώση της λειτουργίας των νεφρών είναι απαραίτητη, η ομάδα κατευθυντήριων γραμμών κρίνει ότι είναι καλύτερο να εκτελέσετε ένα επίσημο μέτρο της νεφρικής λειτουργίας, καθώς καμία από τις διαθέσιμες φόρμουλες δεν παρέχει αρκετά ακριβή αποτελέσματα. Ωστόσο, η επίσημη μέτρηση της λειτουργίας των νεφρών μπορεί να είναι επίπονη και / ή δαπανηρή. Σε αυτούς τους ασθενείς, θα μπορούσε να εξεταστεί η χρήση του CKD-EPICr-Cyst, καθώς αυτό αυξάνει την απόδοση της εκτίμησης.

Η δοσολογία του φαρμάκου πρέπει να προσαρμόζεται στη νεφρική λειτουργία για όλα τα φάρμακα που καθαρίζονται μόνα τους ή που έχουν ενεργούς μεταβολίτες που καθαρίζονται από τα νεφρά. Η ουραιμία μπορεί να επηρεάσει τη δέσμευση των πρωτεϊνών και επίσης, οι ηλικιωμένοι ασθενείς μπορεί να υποφέρουν από υποσιτισμό και υπο-αλβουμιδαιμία. Ως τέτοια, οι συγκεντρώσεις ελεύθερων φαρμάκων στον ορό, η δραστική μορφή, μπορεί να είναι υψηλότερες από το αναμενόμενο από τη μετρούμενη συνολική συγκέντρωση. Υπό αυτές τις συνθήκες, πρέπει να στοχεύονται χαμηλότερες συγκεντρώσεις ολικού φαρμάκου.

Τι δηλώνουν οι άλλες οδηγίες;

Καμία άλλη οδηγία δεν παρέχει οδηγίες για αυτόν τον συγκεκριμένο πληθυσμό ασθενών.

Προτάσεις για μελλοντική έρευνα

Φαρμακοκινητικές και φαρμακοκινητικές μελέτες για τη δοσολογία των πιο σχετικών φαρμάκων σε αδύναμους ηλικιωμένους ασθενείς

Συμβουλές για την κλινική πράξη

1. Η νεφρική λειτουργία δυνητικά μεταβάλλεται με τη πάροδο του χρόνου και θα πρέπει να παρακολουθείται διαδοχικά χρησιμοποιώντας την ίδια εξίσωση.
2. Οι εξισώσεις εκτίμησης της νεφρικής λειτουργίας δεν είναι αξιόπιστες σε ασθενείς με οξείες μεταβολές της νεφρικής λειτουργίας.
3. Η χρήση διαφορετικών εξισώσεων, ακόμη και αν είναι καλά τεκμηριωμένες, μπορεί να οδηγήσει σε διαφορετική σταδιοποίηση της χρόνιας νεφρικής νόσου για την ίδια τιμή κρεατινίνης στον ίδιο ασθενή.
4. Τα επίπεδα των φαρμάκων στον ορό εξαρτώνται από την απόλυτη και όχι από τη προσαρμοσμένη για την επιφάνεια σώματος κάθαρση.
5. Με εξαίρεση την εξίσωση Cockcroft & Gault, οι εξισώσεις υπολογισμού του eGFR το εκτιμούν σε ml/min/1,73m² προσαρμοσμένο για την επιφάνεια σώματος (BSA). H δοσολογία φαρμάκων απαιτεί προσαρμογή σε αναλογία με την απόλυτη κάθαρση σε μονάδες ml/min. Για να μετατρέψετε το eGFR σε απόλυτη κάθαρση, πολλαπλασιάστε το eGFR με BSA /1.73.

Γιατί αυτό το ερώτημα;

Οι μέθοδοι για την ακριβή εκτίμηση της πραγματικής GFR (Cr-EDTA, κάθαρση ινουλίνης ή Tc-DPTA) δεν είναι πρακτικές για χρήση σε κλινική πρακτική ρουτίνας. Διάφοροι τύποι, με βάση την κρεατινίνη και / ή την κυστατίνη, χρησιμοποιούνται ευρέως, αλλά δεν υπάρχει συναίνεση σχετικά με το ποια φόρμουλα πρέπει να χρησιμοποιείται σε ηλικιωμένους ασθενείς με προχωρημένο CKD. Καθώς η γήρανση σχετίζεται με τη μείωση του GFR, αλλά και με τη μειωμένη παραγωγή κρεατινίνης λόγω απώλειας μυϊκής μάζας και μειωμένης πρόσληψης τροφής, οι συστάσεις για τον γενικό πληθυσμό δεν μπορούν να μεταφερθούν σε αυτήν την υποομάδα. Επιπλέον, οι ηλικιωμένοι ασθενείς με προχωρημένη CKD έχουν ως επί το πλείστον υψηλή κατανάλωση φαρμάκων. Ως εκ τούτου, η διαχείριση της CKD, οι πρακτικές παραπομπής και η ακριβής δοσολογία των φαρμάκων που εκκρίνονται από νεφρούς, ενδέχεται να τεθούν σε κίνδυνο εάν η νεφρική λειτουργία δεν εκτιμηθεί σωστά.

Τι βρήκαμε;

Βρήκαμε 30 μελέτες, including 27 observational, noncomparative, cross-sectional studies, 2 observational comparative studies with prospective cohorts and 1 retrospective observational comparative study addressing our question. Two studies looked at the importance of the creatinine assay methodology on the interpretation of estimated GFR [16, 17]. The method used was found to influence the bias and accuracy of estimating equations but not the precision (as explained below). Of the 30 studies included, 11 used an enzymatic assay, 12 the Jaffe method, 5 used a combination, while 3 did not specify. Whether different cystatin assays have similar discrepancies in bias, accuracy and precision has not been reviewed so far in the population of older patients with advanced CKD (eGFR <45 mL/min/1.73 m2). Five studies [18–22] related estimated GFR to clinical outcome in older patients, four of which studied survival in populations defined according to GFR estimated by different equations. Cystatin-based formulae were assessed in four studies [18, 20, 21, 23]. All demonstrated better correlation with survival using cystatin-based formulae compared with those that were purely creatinine based. Twenty-three studies [24–44] looked at the bias (the difference between the mean of the measurements and the reference value), precision (the range of the difference) and accuracy (the closeness of a measurement to the true GFR) of different GFR estimating equations in relation to measured GFR. Forty-six different GFR estimating equations were studied, including those based purely on creatinine, purely on cystatin and those based on both (Cr-Cyst). Direct comparisons were confounded by the use of different creatinine assays, use of six different gold standards and use of different methodologies to describe bias, accuracy and precision, giving rise to an underlying theme of multiple conflicts in the interpretation of results. Thirteen studies [25, 28–30, 32, 33, 35–37, 39, 41, 42, 44] included a bias comparison between the commonly used MDRD and CKD-EPI formulae against a gold standard. Nine demonstrated that CKD-EPICr had less bias than MDRD, three found to the contrary and one found equivalent bias. In 10 studies, bias was positive, indicating that both MDRD and CKD-EPI overestimated GFR in older patient populations, whilst in another study [32] bias was negative for both and in another [44] negative for CKD-EPI but positive for MDRD. There were also conflicts in the interpretation of results from equations including cystatin. CKD-EPICr-Cyst was used in five studies [28, 29, 32, 42, 44] deploying a variety of creatinine assays and gold standard methods of GFR estimation. The results were conflicting and provide no basis to suggest that using CKD-EPICr-Cyst improves bias with respect to CKD-EPICr. The same was not true with respect to accuracy and precision. Each of these studies including a CKD-EPICr and CKD-EPICr-Cyst among the comparator equations demonstrated an improvement in precision and accuracy for CKD-EPICr-Cyst over CKD-EPICr, though this should be interpreted cautiously given the variety of creatinine assays and gold standard methods used. For drug dosing, the equation that matches the one used during drug development and/or the drug insert should take precedence, though adequate information is often not sufficiently available. Cockcroft-Gault creatinine clearance estimates are the most frequently used in the assessment of kidney function during drug development and may be even most accurate in older patients [30, 40]. A high prevalence of dose calculation errors of 10 commonly prescribed drugs has been described for both MDRD (28.6%) and CKD-EPI (22.9%) when substituted for manufacturer-recommended Cockcroft-Gault creatinine clearance estimates during dose calculation in older patients.

How did we translate the evidence into the statement?

Οι ηλικιωμένοι ασθενείς μπορεί να έχουν διαφορετική (χαμηλότερη) παραγωγή κρεατινίνης, με βάση τη χαμηλότερη μυϊκή μάζα, τη λιγότερη σωματική δραστηριότητα και τη μειωμένη πρόσληψη τροφής. Όλα αυτά ενδέχεται να επηρεάσουν τη σχέση μεταξύ κρεατινίνης ορού και GFR. Οι αποκλίσεις είναι δύσκολο να προβλεφθούν, καθώς εξαρτώνται περισσότερο από την ανθρωπομετρία, τη διατροφική κατάσταση και την αδυναμία παρά την ημερολογιακή ηλικία.

Ως εκ τούτου, μόνο η κρεατινίνη του ορού μπορεί να είναι ανεπαρκής για να έχει σωστή εκτίμηση της GFR σε ηλικιωμένο άτομο.

Τα στοιχεία δείχνουν ότι δεν υπάρχει τύπος που να αποδίδει με συνέπεια καλύτερα από άλλους. Η σχετική απόδοση επηρεάζεται από τη μεθοδολογία για τη μέτρηση της κρεατινίνης και του συνδυασμού περιπτώσεων της μεγαλύτερης ηλικίας ασθενούς (ασθενές έναντι ασθενών ηλικιωμένων ασθενών, στάδιο CKD, ηλικία). Ουσιαστική επαναταξινόμηση σε στάδια CKD έχει αποδειχθεί όταν χρησιμοποιείται ένας έναντι άλλου τύπου, αλλά κανένας τύπος δεν ξεπερνά σταθερά τους άλλους.

Εάν η ακριβής γνώση της λειτουργίας των νεφρών είναι απαραίτητη, η ομάδα κατευθυντήριων γραμμών κρίνει ότι είναι καλύτερο να εκτελέσετε ένα επίσημο μέτρο της νεφρικής λειτουργίας, καθώς καμία από τις διαθέσιμες φόρμουλες δεν παρέχει αρκετά ακριβή αποτελέσματα. Ωστόσο, η επίσημη μέτρηση της λειτουργίας των νεφρών μπορεί να είναι επίπονη και / ή δαπανηρή. Σε αυτούς τους ασθενείς, θα μπορούσε να εξεταστεί η χρήση του CKD-EPICr-Cyst, καθώς αυτό αυξάνει την απόδοση της εκτίμησης.

Η δοσολογία του φαρμάκου πρέπει να προσαρμόζεται στη νεφρική λειτουργία για όλα τα φάρμακα που καθαρίζονται μόνα τους ή που έχουν ενεργούς μεταβολίτες που καθαρίζονται από τα νεφρά. Η ουραιμία μπορεί να επηρεάσει τη δέσμευση των πρωτεϊνών και επίσης, οι ηλικιωμένοι ασθενείς μπορεί να υποφέρουν από υποσιτισμό και υπο-αλβουμιδαιμία. Ως τέτοια, οι συγκεντρώσεις ελεύθερων φαρμάκων στον ορό, η δραστική μορφή, μπορεί να είναι υψηλότερες από το αναμενόμενο από τη μετρούμενη συνολική συγκέντρωση. Υπό αυτές τις συνθήκες, πρέπει να στοχεύονται χαμηλότερες συγκεντρώσεις ολικού φαρμάκου.

Τι δηλώνουν οι άλλες οδηγίες;

Καμία άλλη οδηγία δεν παρέχει οδηγίες για αυτόν τον συγκεκριμένο πληθυσμό ασθενών.

Προτάσεις για μελλοντική έρευνα

Φαρμακοκινητικές και φαρμακοκινητικές μελέτες για τη δοσολογία των πιο σχετικών φαρμάκων σε αδύναμους ηλικιωμένους ασθενείς

Συμβουλές για την κλινική πράξη

1. Η νεφρική λειτουργία δυνητικά μεταβάλλεται με τη πάροδο του χρόνου και θα πρέπει να παρακολουθείται διαδοχικά χρησιμοποιώντας την ίδια εξίσωση.
2. Οι εξισώσεις εκτίμησης της νεφρικής λειτουργίας δεν είναι αξιόπιστες σε ασθενείς με οξείες μεταβολές της νεφρικής λειτουργίας.
3. Η χρήση διαφορετικών εξισώσεων, ακόμη και αν είναι καλά τεκμηριωμένες, μπορεί να οδηγήσει σε διαφορετική σταδιοποίηση της χρόνιας νεφρικής νόσου για την ίδια τιμή κρεατινίνης στον ίδιο ασθενή.
4. Τα επίπεδα των φαρμάκων στον ορό εξαρτώνται από την απόλυτη και όχι από τη προσαρμοσμένη για την επιφάνεια σώματος κάθαρση.
5. Με εξαίρεση την εξίσωση Cockcroft & Gault, οι εξισώσεις υπολογισμού του eGFR το εκτιμούν σε ml/min/1,73m² προσαρμοσμένο για την επιφάνεια σώματος (BSA). H δοσολογία φαρμάκων απαιτεί προσαρμογή σε αναλογία με την απόλυτη κάθαρση σε μονάδες ml/min. Για να μετατρέψετε το eGFR σε απόλυτη κάθαρση, πολλαπλασιάστε το eGFR με BSA /1.73.

Γιατί αυτό το ερώτημα;

Οι μέθοδοι για την ακριβή εκτίμηση της πραγματικής GFR (Cr-EDTA, κάθαρση ινουλίνης ή Tc-DPTA) δεν είναι πρακτικές για χρήση σε κλινική πρακτική ρουτίνας. Διάφοροι τύποι, με βάση την κρεατινίνη και / ή την κυστατίνη, χρησιμοποιούνται ευρέως, αλλά δεν υπάρχει συναίνεση σχετικά με το ποια φόρμουλα πρέπει να χρησιμοποιείται σε ηλικιωμένους ασθενείς με προχωρημένο CKD. Καθώς η γήρανση σχετίζεται με τη μείωση του GFR, αλλά και με τη μειωμένη παραγωγή κρεατινίνης λόγω απώλειας μυϊκής μάζας και μειωμένης πρόσληψης τροφής, οι συστάσεις για τον γενικό πληθυσμό δεν μπορούν να μεταφερθούν σε αυτήν την υποομάδα. Επιπλέον, οι ηλικιωμένοι ασθενείς με προχωρημένη CKD έχουν ως επί το πλείστον υψηλή κατανάλωση φαρμάκων. Ως εκ τούτου, η διαχείριση της CKD, οι πρακτικές παραπομπής και η ακριβής δοσολογία των φαρμάκων που εκκρίνονται από νεφρούς, ενδέχεται να τεθούν σε κίνδυνο εάν η νεφρική λειτουργία δεν εκτιμηθεί σωστά.

Τι βρήκαμε;

Βρήκαμε 30 μελέτες, including 27 observational, noncomparative, cross-sectional studies, 2 observational comparative studies with prospective cohorts and 1 retrospective observational comparative study addressing our question. Two studies looked at the importance of the creatinine assay methodology on the interpretation of estimated GFR [16, 17]. The method used was found to influence the bias and accuracy of estimating equations but not the precision (as explained below). Of the 30 studies included, 11 used an enzymatic assay, 12 the Jaffe method, 5 used a combination, while 3 did not specify. Whether different cystatin assays have similar discrepancies in bias, accuracy and precision has not been reviewed so far in the population of older patients with advanced CKD (eGFR <45 mL/min/1.73 m2). Five studies [18–22] related estimated GFR to clinical outcome in older patients, four of which studied survival in populations defined according to GFR estimated by different equations. Cystatin-based formulae were assessed in four studies [18, 20, 21, 23]. All demonstrated better correlation with survival using cystatin-based formulae compared with those that were purely creatinine based. Twenty-three studies [24–44] looked at the bias (the difference between the mean of the measurements and the reference value), precision (the range of the difference) and accuracy (the closeness of a measurement to the true GFR) of different GFR estimating equations in relation to measured GFR. Forty-six different GFR estimating equations were studied, including those based purely on creatinine, purely on cystatin and those based on both (Cr-Cyst). Direct comparisons were confounded by the use of different creatinine assays, use of six different gold standards and use of different methodologies to describe bias, accuracy and precision, giving rise to an underlying theme of multiple conflicts in the interpretation of results. Thirteen studies [25, 28–30, 32, 33, 35–37, 39, 41, 42, 44] included a bias comparison between the commonly used MDRD and CKD-EPI formulae against a gold standard. Nine demonstrated that CKD-EPICr had less bias than MDRD, three found to the contrary and one found equivalent bias. In 10 studies, bias was positive, indicating that both MDRD and CKD-EPI overestimated GFR in older patient populations, whilst in another study [32] bias was negative for both and in another [44] negative for CKD-EPI but positive for MDRD. There were also conflicts in the interpretation of results from equations including cystatin. CKD-EPICr-Cyst was used in five studies [28, 29, 32, 42, 44] deploying a variety of creatinine assays and gold standard methods of GFR estimation. The results were conflicting and provide no basis to suggest that using CKD-EPICr-Cyst improves bias with respect to CKD-EPICr. The same was not true with respect to accuracy and precision. Each of these studies including a CKD-EPICr and CKD-EPICr-Cyst among the comparator equations demonstrated an improvement in precision and accuracy for CKD-EPICr-Cyst over CKD-EPICr, though this should be interpreted cautiously given the variety of creatinine assays and gold standard methods used. For drug dosing, the equation that matches the one used during drug development and/or the drug insert should take precedence, though adequate information is often not sufficiently available. Cockcroft-Gault creatinine clearance estimates are the most frequently used in the assessment of kidney function during drug development and may be even most accurate in older patients [30, 40]. A high prevalence of dose calculation errors of 10 commonly prescribed drugs has been described for both MDRD (28.6%) and CKD-EPI (22.9%) when substituted for manufacturer-recommended Cockcroft-Gault creatinine clearance estimates during dose calculation in older patients.

How did we translate the evidence into the statement?

Οι ηλικιωμένοι ασθενείς μπορεί να έχουν διαφορετική (χαμηλότερη) παραγωγή κρεατινίνης, με βάση τη χαμηλότερη μυϊκή μάζα, τη λιγότερη σωματική δραστηριότητα και τη μειωμένη πρόσληψη τροφής. Όλα αυτά ενδέχεται να επηρεάσουν τη σχέση μεταξύ κρεατινίνης ορού και GFR. Οι αποκλίσεις είναι δύσκολο να προβλεφθούν, καθώς εξαρτώνται περισσότερο από την ανθρωπομετρία, τη διατροφική κατάσταση και την αδυναμία παρά την ημερολογιακή ηλικία.

Ως εκ τούτου, μόνο η κρεατινίνη του ορού μπορεί να είναι ανεπαρκής για να έχει σωστή εκτίμηση της GFR σε ηλικιωμένο άτομο.

Τα στοιχεία δείχνουν ότι δεν υπάρχει τύπος που να αποδίδει με συνέπεια καλύτερα από άλλους. Η σχετική απόδοση επηρεάζεται από τη μεθοδολογία για τη μέτρηση της κρεατινίνης και του συνδυασμού περιπτώσεων της μεγαλύτερης ηλικίας ασθενούς (ασθενές έναντι ασθενών ηλικιωμένων ασθενών, στάδιο CKD, ηλικία). Ουσιαστική επαναταξινόμηση σε στάδια CKD έχει αποδειχθεί όταν χρησιμοποιείται ένας έναντι άλλου τύπου, αλλά κανένας τύπος δεν ξεπερνά σταθερά τους άλλους.

Εάν η ακριβής γνώση της λειτουργίας των νεφρών είναι απαραίτητη, η ομάδα κατευθυντήριων γραμμών κρίνει ότι είναι καλύτερο να εκτελέσετε ένα επίσημο μέτρο της νεφρικής λειτουργίας, καθώς καμία από τις διαθέσιμες φόρμουλες δεν παρέχει αρκετά ακριβή αποτελέσματα. Ωστόσο, η επίσημη μέτρηση της λειτουργίας των νεφρών μπορεί να είναι επίπονη και / ή δαπανηρή. Σε αυτούς τους ασθενείς, θα μπορούσε να εξεταστεί η χρήση του CKD-EPICr-Cyst, καθώς αυτό αυξάνει την απόδοση της εκτίμησης.

Η δοσολογία του φαρμάκου πρέπει να προσαρμόζεται στη νεφρική λειτουργία για όλα τα φάρμακα που καθαρίζονται μόνα τους ή που έχουν ενεργούς μεταβολίτες που καθαρίζονται από τα νεφρά. Η ουραιμία μπορεί να επηρεάσει τη δέσμευση των πρωτεϊνών και επίσης, οι ηλικιωμένοι ασθενείς μπορεί να υποφέρουν από υποσιτισμό και υπο-αλβουμιδαιμία. Ως τέτοια, οι συγκεντρώσεις ελεύθερων φαρμάκων στον ορό, η δραστική μορφή, μπορεί να είναι υψηλότερες από το αναμενόμενο από τη μετρούμενη συνολική συγκέντρωση. Υπό αυτές τις συνθήκες, πρέπει να στοχεύονται χαμηλότερες συγκεντρώσεις ολικού φαρμάκου.

Τι δηλώνουν οι άλλες οδηγίες;

Καμία άλλη οδηγία δεν παρέχει οδηγίες για αυτόν τον συγκεκριμένο πληθυσμό ασθενών.

Προτάσεις για μελλοντική έρευνα

Φαρμακοκινητικές και φαρμακοκινητικές μελέτες για τη δοσολογία των πιο σχετικών φαρμάκων σε αδύναμους ηλικιωμένους ασθενείς